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혈전 용해제 및 억제제의 효과에 관한 연구

2021년 1월 14일 업데이트: TSI, LLC

돌연변이 proUK, M5 및 그 억제제인 ​​C1-억제제의 1상 시험

단일 사슬 유로키나제형 플라스미노겐 활성화제(pro-urokinase)는 매우 효과적인 혈전용해제입니다. 그러나 약리학적 농도에서 pro-urokinase는 비특이적 혈전 용해제인 urokinase로 전환되어 치료 용도가 제한됩니다. Mutant pro-urokinase(M5)는 더 안정적이며 urokinase로의 전환은 C1 억제제에 의해 억제됩니다.

연구의 주요 목적은 다음과 같습니다.

  • 광범위한 용량 범위에 걸쳐 단일 용량의 M5의 전신 플라스미노겐 활성화와 관련된 전반적인 안전성 및 내약성을 평가하기 위해(연구 파트 I).
  • 단일 용량의 M5의 전체적인 안전성 및 내약성에 대한 단일 용량의 C1 억제제의 효과 및 M5-유도된 응고 변화에 대한 그 효과를 평가하기 위함(연구 파트 II).

연구 개요

상태

종료됨

정황

개입 / 치료

상세 설명

돌연변이 proUK, M5는 본질적인 촉매 활성을 줄이고 혈전을 만날 때까지 프로엔자임 형태를 유지할 수 있도록 함으로써 단일 사슬 proUK의 혈장 안정성을 개선하도록 특별히 설계되었습니다. 돌연변이의 추가적인 결과로서, 그것의 2-사슬 효소 형태(tcM5)는 상대적으로 풍부한 혈장 억제제인 ​​C1-억제제(C1INH)에 의한 억제에 민감합니다.

유로키나아제(UK)에 미치는 영향은 미미하지만 C1INH는 tcM5를 돌이킬 수 없게 억제하여 출혈 합병증의 원인이 되는 비특이적 플라스미노겐 활성화를 방지합니다. 내인성 C1INH의 효과는 외인성 C1INH의 첨가에 의해 증대될 수 있다. 쥐와 개를 대상으로 한 체외 연구에서 M5에 의한 혈전 용해 전에 혈장에 C1INH를 추가하면 출혈, 섬유소원 용해 및 플라스미노겐 고갈을 예방할 수 있지만 섬유소 용해 속도에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 최근의 파일럿 쥐 뇌졸중 연구에서 유사한 유효 용량에서 C1INH 보조 요법을 선행한 M5는 tPA 단독 요법과 동등했지만 훨씬 적은 ICH를 유발했으며 선행 C1INH 보조 요법을 선행한 tPA보다 훨씬 더 효과적이었으며 24시간에 상당한 기능 개선.

tPA 기반 혈전 용해의 효능을 제한하는 용량 제한은 보조 C1INH에 선행하는 M5에 의해 우회될 것으로 예상됩니다. C1INH는 안전성 및 효능 프로필이 잘 확립된 상업적으로 이용 가능한 혈장 유래 제품이며 현재 유전성 혈관 부종(HAE)의 일상적인 예방에 적응증 및 이용 가능합니다.

연구 유형

중재적

등록 (실제)

8

단계

  • 초기 1단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 장소

  • 네덜란드
      • Leiden, 네덜란드, 2333
        • Center for Human Drug Research

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 (성인)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

예

연구 대상 성별

남성

설명

포함 기준:

  • 18세에서 35세 사이의 남성이고 체중이 60kg 이상이고 체질량 지수(BMI)가 18.5에서 25kg/m2 사이여야 합니다.
  • 자세한 병력, 완전한 신체 검사(활력 징후 포함), 표준 12-리드 심전도, 소변 검사 및 일상적인 임상 실험실 검사를 기반으로 조사자의 판단에 따라 임상적으로 유의미한 이상이 없어야 합니다.
  • 내인성 C1-억제제, α2-안티플라스민, 피브리노겐 및 플라스미노겐 수치가 실험실 기준 범위 내에 있어야 합니다.
  • HIV, HBsAg 및 HCV에 대한 음성 혈청학을 가지고 있습니다.
  • 스크리닝 및 연구일 -1일에 알코올 및 남용 약물에 대해 음성 테스트를 받습니다.
  • 프로토콜의 조건 및 제한 사항을 이해하고 기꺼이 준수할 수 있어야 합니다.
  • 서면 동의서를 읽고 이해하고 제공했습니다.

제외 기준:

  • 지혈 또는 응고 경로에 영향을 미치거나 증가된 출혈 경향과 관련된 알려진 또는 의심되는 유전, 선천 또는 후천 질병 또는 상태가 있습니다.
  • 임상적으로 유의한 출혈 사건 또는 연구 동안 상당한 시간 동안 감지되지 않을 수 있는 출혈 사건이 발생할 합당한 기회가 있습니다. 예:
  • 예상 투약일의 마지막 3개월 이내에 대(내) 수술 또는 외상을 받은 경우,
  • 장 또는 대뇌 혈관 기형이 있습니다.
  • 예상 투약일로부터 2주 이내에 킥복싱과 같은 고강도 접촉 스포츠에 참여했습니다.
  • 소실 반감기의 최소 7배에 해당하는 휴약 기간을 거치지 않고 투약 전에 본 프로토콜에서 허용하지 않는 전신적으로 흡수된 약물 또는 물질(처방, 일반의약품 또는 대체 요법 포함)을 투여받은 경우 제품. 혈소판 응집을 억제하는 아스피린 또는 기타 제품의 경우 휴약 기간은 28일 이상이어야 합니다.
  • 복용 후 3개월 이내에 어떤 형태로든 담배를 피웠거나 평균적으로 하루에 5개비 이상의 담배(또는 이에 상응하는 양)를 피운 적이 있습니다.
  • 투여일 이전 연도에 혈액 또는 혈장 파생물을 받은 경우.
  • 지역 헌혈 서비스의 한계를 벗어난 혈액 또는 혈장 손실(i.c. Sanquin) 투약 3개월 전.
  • 연구 물질 또는 관련 화합물에 알려진 과민증이 있습니다.
  • 중증 과민증 또는 중증 반응을 동반한 알레르기 병력이 있는 경우.
  • 카페인, 담배 및 알코올을 포함한 약물 남용의 역사가 있습니다.
  • 조사관의 의견에 따라 피험자의 건강이나 웰빙 또는 연구 결과의 과학적 무결성을 위태롭게 할 수 있는 조건을 갖거나 태도를 나타냅니다.
  • 정보에 입각한 동의를 제공할 수 있는 정신적 또는 법적 능력이 없는 경우.

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위
  • 중재 모델: 평행한
  • 마스킹: 네 배로

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 돌연변이 pro-urokinase(M5) 단독
첫 번째 연구 파트에서 4명의 코호트에 속한 피험자는 C1-억제제 없이 M5(3명의 피험자) 또는 M5-위약(1명의 피험자)을 증량 투여받게 됩니다.
의약품: M5
세린 프로테아제 프로우로키나아제의 단일 점 돌연변이
실험적: 돌연변이 pro-urokinase(M5) 및 그 억제제인 ​​C1 억제제

두 번째 연구 파트에서 5명의 코호트 피험자는 C1-억제제 또는 C1-억제제-위약의 단일 정맥 투여에 앞서 M5 또는 M5-위약의 상승 용량을 받게 됩니다. 각 피험자는 한 코호트 내에서 다음 치료 부문 중 하나에 무작위로 할당됩니다.

  • C1-억제제에 이어 M5(3명의 대상체);
  • C1-억제제에 이어 M5-위약(1명의 피험자);
  • C1-억제제-위약에 이어 M5-위약(대상 1명).

각 코호트 내의 M5 및 C1-억제제의 용량 수준은 이전 코호트의 이용 가능한 안전성, 약동학 및 약력학 데이터를 기반으로 선택됩니다.
의약품: M5
세린 프로테아제 프로우로키나아제의 단일 점 돌연변이
의약품: C1 억제제
세르핀 상과에 속하는 프로테아제 억제제.

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
기간
활력 징후, 일상적인 안전 실험실 결과 또는 ECG 소견의 변경
기간: -42d, -14h, -15', 15', 30', 45',60', 90', 10h, 24h, 48h, 7d
-42d, -14h, -15', 15', 30', 45',60', 90', 10h, 24h, 48h, 7d

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

TSI, LLC

수사관

  • 수석 연구원: Koos Burggraaf, MD, PhD, Center for Human Drug Research

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2012년 9월 1일

기본 완료 (실제)

2012년 10월 1일

연구 완료 (실제)

2012년 10월 1일

연구 등록 날짜

최초 제출

2012년 9월 24일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2012년 9월 24일

처음 게시됨 (추정)

2012년 9월 27일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2021년 1월 19일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2021년 1월 14일

마지막으로 확인됨

2021년 1월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • TS01-01
  • 2012-002225-30 (EUDRACT_NUMBER)

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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