티오퓨린 강화 유지 요법 (TEAM)

급성 림프구성 백혈병(ALL)은 소아에서 가장 흔한 암입니다. 매년 약 220명의 어린이가 북유럽 및 발트해 국가 내에서 ALL 진단을 받습니다.

생존율은 지난 수십 년 동안 크게 향상되었지만 치료는 여전히 환자의 약 15%를 치료하지 못합니다. 이러한 재발의 상당 부분은 항백혈병제에 대한 내성보다는 약물 부작용을 반영하는 것 같습니다. 이는 재발률 감소를 위한 새로운 투약 전략 개발의 중요성을 강조합니다.

대부분의 ALL 재발은 유지 요법 중 또는 후에 발생하며, 최근 연구에 따르면 이러한 재발의 거의 50%는 6MP의 세포독성 대사산물에 대한 DNA의 불충분한 노출로 인해 발생합니다.

소아기 비호지킨 림프종(NHL)은 북유럽 국가의 모든 소아기 악성 종양의 약 5%를 차지하며 NHL이 있는 어린이 4명 중 1명은 림프모구 림프종(LBL)을 앓고 있으며, 대부분은 T 세포 림프모구 림프종(T-LBL)입니다. 북유럽 어린이들은 EURO-LB 02 프로토콜에 따라 치료를 받으며 매년 북유럽 국가 내에서 12-15명의 어린이가 T-LBL로 진단됩니다. 지난 25년 동안 어린 시절 T-LBL의 치료율은 25%에서 75%로 증가했지만 1차 요법에 실패한 환자 중 거의 살아남지 못했습니다.

소아 및 청소년 T-LBL 및 전 B 세포 림프구성 림프종(pB-LBL)의 치료는 ALL의 치료와 유사하며 유도 단계, 재유도 단계 및 경구 6MP/MTX를 사용한 유지 단계로 구성되며, 이 단계는 다음 단계까지 계속됩니다. 잔여 질병을 제거하기 위해 진단 후 2년.

성인 LBL은 모든 NHL의 약 2%를 차지하며, 대부분은 T-LBL(85-90%)입니다. LBL은 성인보다 어린이에게 더 흔하게 발생하며 주로 남성에게 발생하며 매우 공격적인 성격을 가집니다. 성인의 예후는 어린 시절 NHL의 예후와 함께 ALL에 대한 소아 집중 화학 요법의 도입으로 극적으로 개선되었으며 성인의 무병 생존율은 45-72%에 이릅니다. 그러나 성인 T- 및 pB-LBL에 대해 광범위하게 허용되는 표준 치료법은 아직 정의되지 않았습니다. 비 HR로 분류되고 첫 차도에 있는 T-LBL 및 pB-LBL 환자는 이 연구에 포함될 수 있습니다.

6MP의 세포독성 특성은 6MP가 티오구아닌 뉴클레오티드(TGN)로 전환되는 것에 의존합니다. TGN은 DNA 중합효소의 기질이며 구아노신 또는 아데닌(DNA-TGN) 대신 DNA에 통합될 수 있습니다. 통합된 TGN은 이후 때때로 티미딘과 불일치하여 불일치 복구 시스템의 활성화에 이어 두 번째로 세포 사멸을 유발합니다. 티오퓨린 기반 요법 동안 환자는 DNA-TGN 수치가 매우 다양하며 DNA-TGN 수치가 낮은 환자는 재발 위험이 증가할 수 있습니다.

조사관이 조사할 것

1. 유지 요법에 6TG를 개별적으로 추가하면 6TG 추가 후 안정적인 평균 DNA-TGN 수준 > 500 fmol/마이크로그램 DNA를 얻을 수 있습니다. DNA-TGN은 4주 평균으로 계산됩니다.
2. 6TG/6MP/MTX 치료 중 발생하는 독성.

연구자들은 6TG/6MP/MTX 병용 요법이 상당히 높은 DNA-TGN 수준을 달성할 것이라는 가설을 세웠으며 MTX/6MP/6TG 병용 요법 동안 독성과 티오퓨린 대사 산물 수준을 설명할 것입니다.

TEAM 연구는 전향적, 다기관, 비무작위, 1-2상 임상 시험으로 설계되었습니다. 이 시험은 "원칙 증명"이며 수정된 교차 설계로 계획된 타당성 조사로, 참가자는 자신의 (역사적) 통제 역할을 합니다.

또한 Nielsen et. 알(란셋 온콜. 2017 Apr;18(4))은 MTX/6MP 기반 유지 요법을 받는 환자의 DNA-TG 수준과 TEAM 전략(즉, MTX/6MP/6TG를 이용한 유지 요법).

약리학적 표적:

조사자는 30명의 참가자를 포함할 것입니다. TEAM 연구에 포함될 때; 현재 6MP 용량이 > 50 mg/m2/day인 경우 6MP 용량은 2/3로 줄어듭니다. 다만, 6MP 감량이 지시된 경우에는 6MP 용량을 50mg/m2/day 이하로 감량하지 않는다. 현재 6MP 용량이 50mg/m2/일 미만인 경우 환자는 용량 감소 없이 이 6MP 용량을 계속 사용합니다. 6TG 치료가 동시에 시작됩니다. MTX 복용량은 변경되지 않습니다. 조사관은 A) 최소 500 fmol/μg DNA의 평균 DNA-TGN이 얻어질 때까지 6TG의 증분 용량(2.5 mg/제곱미터, 최대 12.5 mg/제곱미터의 단계)을 제공합니다. B) DNA-TGN, Ery-TGN 및 MeMP의 변화를 분석합니다. 2.5mg/제곱미터 단위로 6TG의 용량 증분은 최소 2주 간격으로 간격을 두고 6TG 용량 증분 동안 매주 DNA-TGN 측정을 측정합니다. 6TG 용량 증가는 평균 DNA-TGN 수준 > 500 fmol/µg 또는 12.5 mg/square meter의 6TG 최대 용량에 도달할 때까지 계속됩니다. 내약성이 있는 경우 참가자는 ALL/LBL 요법이 끝날 때까지 해당 6TG 용량을 계속 사용할 수 있습니다. 참가자는 자신의 결정이나 치료 의사의 결정에 따라 언제든지 TEAM에서 탈퇴할 수 있습니다. 6TG는 정확한 용량 적정을 용이하게 하기 위해 액상 제형으로 제공됩니다.