硫嘌呤强化维持治疗 (TEAM)

急性淋巴细胞白血病 (ALL) 是儿童中最常见的癌症。 在北欧和波罗的海国家，每年大约有 220 名儿童被诊断出患有 ALL。

在过去的几十年里，存活率有了显着提高，但治疗仍然未能治愈大约 15% 的患者。 这些复发中的很大一部分可能反映了不良的药物处置，而不是抗白血病药物的耐药性。 这强调了开发新的剂量策略以降低复发率的重要性。

大多数 ALL 复发发生在维持治疗期间或之后，最近的研究表明，这些复发中近 50% 是由于 DNA 对 6MP 的细胞毒性代谢物的暴露不足所致。

儿童非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 约占北欧国家所有儿童恶性肿瘤的 5%，四分之一的 NHL 儿童患有淋巴母细胞淋巴瘤 (LBL)，其中大多数为 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤 (T-LBL)。 北欧儿童按照 EURO-LB 02 协议进行治疗，北欧国家每年有 12-15 名儿童被诊断患有 T-LBL。 在过去的 25 年里，儿童 T-LBL 的治愈率从 25% 增加到 75%，然而，在一线治疗失败的患者中，几乎没有人存活下来。

儿童和青少年 T-LBL 和前 B 细胞淋巴母细胞淋巴瘤 (pB-LBL) 的治疗类似于 ALL，包括诱导期、再诱导期和口服 6MP/MTX 维持期，一直持续到诊断后 2 年消除残留病灶。

成人 LBL 约占所有 NHL 的 2%，其中大部分为 T-LBL (85-90%)。 LBL 在儿童中比在成人中更常见，主要发生在男性中，并且具有高度攻击性。 随着儿童 ALL 的儿童强化化疗方案的引入，成人的预后得到了显着改善，与儿童 NHL 的预后一致，成人无病生存率达到 45-72%。 然而，尚未定义广泛接受的成人 T-和 pB-LBL 的标准治疗。 患有 T-LBL 和 pB-LBL 的患者被归类为非 HR，并且处于首次缓解期，将有资格纳入本研究。

6MP 的细胞毒性取决于 6MP 向硫鸟嘌呤核苷酸 (TGN) 的转化。 TGN 是 DNA 聚合酶的底物，可以代替鸟苷或腺嘌呤 (DNA-TGN) 掺入 DNA 中。 此后掺入的 TGN 偶尔会与胸苷错配，导致细胞死亡仅次于错配修复系统的激活。 在基于硫嘌呤的治疗期间，患者的 DNA-TGN 水平差异很大，DNA-TGN 水平低的患者复发风险可能增加。

调查人员将探索

1. 如果在维持治疗中个体化添加 6TG 可在添加 6TG 后获得稳定的平均 DNA-TGN 水平 > 500 fmol/微克 DNA。 DNA-TGN 计算为 4 周平均值。
2. 6TG/6MP/MTX 治疗期间遇到的毒性。

研究人员假设 6TG/6MP/MTX 联合治疗将显着提高 DNA-TGN 水平，他们将描述 MTX/6MP/6TG 联合治疗期间的毒性和硫嘌呤代谢物水平。

TEAM 研究被设计为一项前瞻性、多中心、非随机、1-2 期临床试验。 该试验是一项“原则证明”和可行性研究，计划采用修改后的交叉设计，参与者作为他们自己的（历史）控制。

此外，来自 Nielsen 等人的维持治疗子研究的数据。 人（柳叶刀 Oncol。 2017 Apr;18(4)) 将用于比较接受基于 MTX/6MP 维持治疗的患者的 DNA-TG 水平，以及根据 TEAM 策略（即 MTX/6MP/6TG 维持治疗）。

药理靶点：

调查人员将包括 30 名参与者。 纳入 TEAM 研究后；如果当前 6MP 剂量 > 50 mg/m2/天，则 6MP 剂量减少至 2/3。 但是，如果需要减少 6MP 剂量，则 6MP 剂量不会减少到 50 mg/m2/天以下。 如果当前 6MP 剂量 < 50 mg/m2/天，则患者继续使用该 6MP 剂量而不减少剂量。 同时开始 6TG 治疗。 MTX剂量不变。 研究人员给予 A) 6TG 的增量剂量（步长为 2.5 毫克/平方米，最大 12.5 毫克/平方米），直到获得至少 500 fmol/µg DNA 的平均 DNA-TGN； B) 分析 DNA-TGN 以及 Ery-TGN 和 MeMP 的变化。 6TG 的剂量增量将以 2.5 毫克/平方米的步长间隔至少两周，并且 DNA-TGN 测量将在 6TG 剂量增量期间每周测量一次。 6TG 剂量增量将持续到平均 DNA-TGN 水平 > 500 fmol/µg 或达到 6TG 的最大剂量 12.5 mg/平方米。 如果耐受，参与者可以继续服用 6TG 剂量，直到 ALL/LBL 治疗结束。 参与者可以在任何时间点根据自己的决定或主治医师的决定退出 TEAM。 6TG 以液体制剂的形式提供，以简化精确的剂量滴定。