Terapia di mantenimento potenziata con tiopurina (TEAM)

La leucemia linfoblastica acuta (ALL) è il tumore più frequente nei bambini. Ogni anno a circa 220 bambini viene diagnosticata la LAL nei paesi nordici e baltici.

Il tasso di sopravvivenza è migliorato significativamente negli ultimi decenni, ma il trattamento non riesce ancora a curare circa il 15% dei pazienti. È probabile che una percentuale significativa di queste ricadute rifletta una disposizione avversa al farmaco piuttosto che una resistenza agli agenti antileucemici. Ciò sottolinea l'importanza di sviluppare nuove strategie di dosaggio per la riduzione dei tassi di ricaduta.

La maggior parte delle recidive di TLA si verifica durante o dopo la terapia di mantenimento e studi recenti hanno indicato che quasi il 50% di queste recidive è causato da un'esposizione insufficiente del DNA ai metaboliti citotossici del 6MP.

Il linfoma non Hodgkin infantile (NHL) costituisce circa il 5% di tutte le neoplasie infantili nei paesi nordici e un bambino su quattro con NHL ha un linfoma linfoblastico (LBL), la maggior parte dei quali è linfoma linfoblastico a cellule T (T-LBL). I bambini nordici sono trattati secondo il protocollo EURO-LB 02 e ogni anno a 12-15 bambini viene diagnosticata la T-LBL nei paesi nordici. Negli ultimi 25 anni, il tasso di guarigione per il T-LBL infantile è aumentato dal 25% al ​​75%, tuttavia, tra i pazienti che falliscono la terapia di prima linea quasi nessuno sopravvive.

Il trattamento del T-LBL dell'infanzia e dell'adolescenza e del linfoma linfoblastico a cellule pre B (pB-LBL) è simile a quello della LLA e consiste in una fase di induzione, una fase di re-induzione e una fase di mantenimento con 6MP/MTX orale, che viene continuata fino al 2 anni dalla diagnosi per eliminare la malattia residua.

Il LBL adulto rappresenta circa il 2% di tutti i NHL, la maggioranza dei quali è T-LBL (85-90%). LBL si verifica più comunemente nei bambini che negli adulti, soprattutto nei maschi, e ha una natura altamente aggressiva. La prognosi negli adulti è notevolmente migliorata con l'introduzione di regimi chemioterapici pediatrici intensivi per la LLA, insieme alla prognosi del NHL infantile, con una sopravvivenza libera da malattia che raggiunge il 45-72% negli adulti. Tuttavia, non è stato ancora definito un trattamento standard ampiamente accettato per l'adulto T- e pB-LBL. I pazienti con T-LBL e pB-LBL, classificati come non HR e in prima remissione saranno idonei per l'inclusione in questo studio.

La proprietà citotossica di 6MP si basa sulla conversione di 6MP in nucleotidi di tioguanina (TGN). Il TGN è un substrato per la DNA polimerasi e può essere incorporato nel DNA al posto della guanosina o dell'adenina (DNA-TGN). Il TGN incorporato è occasionalmente non corrispondente alla timidina, che causa la morte cellulare in secondo luogo all'attivazione del sistema di riparazione del disadattamento. Durante la terapia a base di tiopurina i pazienti variano ampiamente nei loro livelli di DNA-TGN e i pazienti con bassi livelli di DNA-TGN possono avere un aumentato rischio di recidiva.

Gli inquirenti esploreranno

1. Se l'aggiunta individualizzata di 6TG alla terapia di mantenimento può ottenere un livello medio stabile di DNA-TGN > 500 fmol/microgrammo di DNA dopo l'aggiunta di 6TG. DNA-TGN calcolato come media di 4 settimane.
2. Le tossicità riscontrate durante la terapia con 6TG/6MP/MTX.

I ricercatori ipotizzano che la terapia combinata 6TG/6MP/MTX raggiungerà livelli di DNA-TGN significativamente più elevati e descriveranno le tossicità e i livelli del metabolita tiopurina durante la terapia combinata MTX/6MP/6TG.

Lo studio TEAM è concepito come uno studio clinico prospettico, multicentrico, non randomizzato, di fase 1-2. Questo studio è una "prova di principio" e uno studio di fattibilità pianificato con un progetto crossover modificato, in cui i partecipanti fungono da propri controlli (storici).

Inoltre, i dati del sottostudio sulla terapia di mantenimento di Nielsen et. al (Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4)) sarà utilizzato per confrontare i livelli di DNA-TG nei pazienti che ricevono una terapia di mantenimento basata su MTX/6MP e i livelli di DNA-TG nei pazienti trattati secondo la strategia TEAM (es. terapia di mantenimento con MTX/6MP/6TG).

Obiettivo farmacologico:

Gli investigatori includeranno 30 partecipanti. Al momento dell'inclusione nello studio TEAM; La dose di 6MP è ridotta a 2/3, se la dose attuale di 6MP è > 50 mg/m2/die. Tuttavia, se è indicata una riduzione della dose di 6 MP, la dose di 6 MP non viene ridotta al di sotto di 50 mg/m2/die. Se l'attuale dose di 6 MP è < 50 mg/m2/die, il paziente continua con questa dose di 6 MP senza riduzione della dose. Il trattamento con 6TG viene iniziato in concomitanza. La dose di MTX non viene modificata. I ricercatori somministrano A) dosi incrementali di 6TG (incrementi di 2,5 mg/metro quadrato, max 12,5 mg/metro quadrato) fino a ottenere un DNA-TGN medio di almeno 500 fmol/μg di DNA; e B) analizzare i cambiamenti nel DNA-TGN così come in Ery-TGN e MeMP. Gli incrementi della dose di 6TG in incrementi di 2,5 mg/metro quadrato saranno intervallati da intervalli di almeno due settimane e le misurazioni del DNA-TGN saranno misurate settimanalmente durante gli incrementi della dose di 6TG. Gli incrementi della dose di 6TG continueranno fino a raggiungere un livello medio di DNA-TGN > 500 fmol/µg o una dose massima di 6TG di 12,5 mg/metro quadrato. Se tollerato, il partecipante può quindi continuare con quella dose di 6TG fino alla fine della terapia ALL/LBL. I partecipanti possono abbandonare TEAM in qualsiasi momento per loro decisione o per decisione del medico curante. 6TG è fornito come formulazione liquida per facilitare la precisa titolazione della dose.