Thiopurine Enhanced Maintenance Therapy (TEAM)

Die akute lymphoblastische Leukämie (ALL) ist die häufigste Krebserkrankung bei Kindern. Jedes Jahr wird in den nordischen und baltischen Ländern bei etwa 220 Kindern ALL diagnostiziert.

Die Überlebensrate hat sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert, aber die Behandlung kann immer noch etwa 15 % der Patienten nicht heilen. Ein erheblicher Anteil dieser Schübe ist wahrscheinlich eher auf eine unerwünschte Arzneimitteldisposition zurückzuführen als auf eine Resistenz gegen Antileukämiemittel. Dies unterstreicht die Bedeutung der Entwicklung neuer Dosierungsstrategien zur Reduzierung der Rückfallraten.

Die meisten ALL-Schübe treten während oder nach der Erhaltungstherapie auf, und neuere Studien haben gezeigt, dass fast 50 % dieser Schübe durch eine unzureichende Exposition der DNA gegenüber den zytotoxischen Metaboliten von 6MP verursacht werden.

Das Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) im Kindesalter macht etwa 5 % aller malignen Erkrankungen im Kindesalter in den nordischen Ländern aus, und eines von vier Kindern mit NHL hat ein lymphoblastisches Lymphom (LBL), wobei die Mehrheit ein lymphoblastisches T-Zell-Lymphom (T-LBL) ist. Skandinavische Kinder werden gemäß dem EURO-LB 02-Protokoll behandelt, und jedes Jahr wird bei 12-15 Kindern in den nordischen Ländern T-LBL diagnostiziert. Während der letzten 25 Jahre ist die Heilungsrate für T-LBL im Kindesalter von 25 % auf 75 % gestiegen, aber unter den Patienten, bei denen die Erstlinientherapie versagt, überlebt fast keiner.

Die Behandlung des T-LBL im Kindes- und Jugendalter und des lymphoblastischen Prä-B-Zell-Lymphoms (pB-LBL) ähnelt der der ALL und besteht aus einer Induktionsphase, einer Reinduktionsphase und einer Erhaltungsphase mit oralem 6MP/MTX, die fortgesetzt wird bis 2 Jahre ab der Diagnose bis zur Beseitigung der Resterkrankung.

Adultes LBL macht ungefähr 2 % aller NHL aus, wobei die Mehrheit T-LBL ist (85–90 %). LBL tritt häufiger bei Kindern als bei Erwachsenen auf, hauptsächlich bei Männern, und hat eine hochaggressive Natur. Die Prognose bei Erwachsenen hat sich mit der Einführung intensiver pädiatrischer Chemotherapieschemata für ALL dramatisch verbessert, im Einklang mit der Prognose von NHL im Kindesalter, wobei ein krankheitsfreies Überleben bei Erwachsenen 45-72 % erreicht. Eine allgemein akzeptierte Standardbehandlung für T- und pB-LBL bei Erwachsenen wurde jedoch noch nicht definiert. Patienten mit T-LBL und pB-LBL, die als Nicht-HR klassifiziert sind und sich in erster Remission befinden, kommen für die Aufnahme in diese Studie infrage.

Die zytotoxische Eigenschaft von 6MP beruht auf der Umwandlung von 6MP in Thioguaninnukleotide (TGN). TGN ist ein Substrat für die DNA-Polymerase und kann anstelle von Guanosin oder Adenin (DNA-TGN) in die DNA eingebaut werden. Inkorporiertes TGN wird danach gelegentlich mit Thymidin fehlgepaart, was als zweites zur Aktivierung des Mismatch-Reparatursystems den Zelltod verursacht. Während einer Thiopurin-basierten Therapie schwanken die DNA-TGN-Spiegel der Patienten stark, und Patienten mit niedrigen DNA-TGN-Spiegeln können ein erhöhtes Rückfallrisiko haben.

Die Ermittler werden nachforschen

1. Bei individualisierter Zugabe von 6TG zur Erhaltungstherapie kann nach Zugabe von 6TG ein stabiler mittlerer DNA-TGN-Spiegel > 500 fmol/Mikrogramm DNA erzielt werden. DNA-TGN berechnet als 4-Wochen-Mittelwert.
2. Die während der 6TG/6MP/MTX-Therapie auftretenden Toxizitäten.

Die Forscher gehen davon aus, dass die 6TG/6MP/MTX-Kombinationstherapie signifikant höhere DNA-TGN-Spiegel erreichen wird, und sie werden Toxizitäten und Thiopurin-Metabolitenspiegel während der MTX/6MP/6TG-Kombinationstherapie beschreiben.

Die TEAM-Studie ist als prospektive, multizentrische, nicht randomisierte klinische Phase-1-2-Studie konzipiert. Diese Studie ist ein "Proof of Principle" und eine Machbarkeitsstudie, die mit einem modifizierten Crossover-Design geplant ist, bei dem die Teilnehmer als ihre eigenen (historischen) Kontrollen dienen.

Zusätzlich wurden Daten aus der Substudie Erhaltungstherapie von Nielsen et. al (Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4)) wird verwendet, um die DNA-TG-Spiegel bei Patienten zu vergleichen, die eine MTX/6MP-basierte Erhaltungstherapie erhalten, und die DNA-TG-Spiegel bei Patienten, die gemäß der TEAM-Strategie (d. h. Erhaltungstherapie mit MTX/6MP/6TG).

Pharmakologisches Ziel:

Die Ermittler werden 30 Teilnehmer umfassen. Bei Aufnahme in die TEAM-Studie; Die 6MP-Dosis wird auf 2/3 reduziert, wenn die aktuelle 6MP-Dosis > 50 mg/m2/Tag beträgt. Wenn jedoch eine Reduzierung der 6MP-Dosis angezeigt ist, wird die 6MP-Dosis nicht unter 50 mg/m2/Tag reduziert. Wenn die aktuelle 6MP-Dosis < 50 mg/m2/Tag beträgt, setzt der Patient diese 6MP-Dosis ohne Dosisreduktion fort. Gleichzeitig wird eine 6TG-Behandlung eingeleitet. Die MTX-Dosis wird nicht verändert. Die Prüfärzte verabreichen A) inkrementelle Dosen von 6TG (Schritte von 2,5 mg/Quadratmeter, maximal 12,5 mg/Quadratmeter), bis ein mittlerer DNA-TGN von mindestens 500 fmol/µg DNA erhalten wird; und B) die Veränderungen in DNA-TGN sowie Ery-TGN und MeMP analysieren. Die Dosissteigerungen von 6TG in Schritten von 2,5 mg/m² werden in Abständen von mindestens zwei Wochen erfolgen, und während der 6TG-Dosissteigerungen werden wöchentlich DNA-TGN-Messungen durchgeführt. 6TG-Dosierungsschritte werden fortgesetzt, bis ein mittlerer DNA-TGN-Spiegel > 500 fmol/µg oder eine maximale 6TG-Dosis von 12,5 mg/m² erreicht ist. Bei Verträglichkeit kann der Teilnehmer diese 6TG-Dosis bis zum Ende der ALL/LBL-Therapie fortsetzen. Teilnehmer können TEAM jederzeit nach eigener Entscheidung oder nach Entscheidung des behandelnden Arztes verlassen. 6TG wird als flüssige Formulierung bereitgestellt, um eine präzise Dosistitration zu erleichtern.