Thiopurin forbedret vedligeholdelsesterapi (TEAM)

Akut lymfatisk leukæmi (ALL) er den hyppigste kræftsygdom hos børn. Hvert år får cirka 220 børn diagnosen ALL i de nordiske og baltiske lande.

Overlevelsesraten er forbedret markant i løbet af de sidste årtier, men behandlingen formår stadig ikke at helbrede cirka 15 % af patienterne. En betydelig del af disse tilbagefald afspejler sandsynligvis uønsket lægemiddeldisposition snarere end resistens over for antileukæmiske midler. Dette understreger vigtigheden af ​​at udvikle nye doseringsstrategier til reduktion af tilbagefaldshyppigheden.

De fleste ALLE tilbagefald forekommer under eller efter vedligeholdelsesbehandling, og nyere undersøgelser har vist, at næsten 50 % af disse tilbagefald er forårsaget af utilstrækkelig eksponering af DNA for de cytotoksiske metabolitter af 6MP.

Non-Hodgkins lymfom hos børn (NHL) udgør cirka 5 % af alle maligniteter i barndommen i de nordiske lande, og et ud af fire børn med NHL har lymfoblastisk lymfom (LBL), hvoraf størstedelen er T-celle lymfatisk lymfom (T-LBL). Nordiske børn behandles efter EURO-LB 02-protokollen, og hvert år får 12-15 børn diagnosen T-LBL i de nordiske lande. I løbet af de sidste 25 år er helbredelsesraten for T-LBL i barndommen steget fra 25 % til 75 %, men blandt patienter, der fejler førstelinjebehandling, overlever næsten ingen.

Behandlingen af ​​barndoms- og ungdoms-T-LBL og præ-B-celle lymfoblastisk lymfom (pB-LBL) minder om ALL og består af en induktionsfase, en re-induktionsfase og en vedligeholdelsesfase med oral 6MP/MTX, som fortsættes indtil 2 år fra diagnose for at eliminere resterende sygdom.

Voksen LBL tegner sig for ca. 2% af alle NHL, størstedelen er T-LBL (85-90%). LBL forekommer mere almindeligt hos børn end hos voksne, for det meste hos mænd, og har en meget aggressiv karakter. Prognosen hos voksne er dramatisk forbedret med introduktionen af ​​pædiatriske intensive kemoterapiregimer for ALL, i overensstemmelse med prognosen for barndoms NHL, med en sygdomsfri overlevelse på 45-72% hos voksne. Der er dog endnu ikke defineret en bredt accepteret standardbehandling for voksen T- og pB-LBL. Patienter med T-LBL og pB-LBL, klassificeret som ikke-HR, og i første remission vil være berettiget til inklusion i denne undersøgelse.

Den cytotoksiske egenskab af 6MP er afhængig af omdannelse af 6MP til thioguanin-nukleotider (TGN). TGN er et substrat for DNA-polymerasen og kan inkorporeres i DNA i stedet for guanosin eller adenin (DNA-TGN). Inkorporeret TGN er herefter lejlighedsvis mismatchet til thymidin, hvilket forårsager celledød næst efter aktivering af mismatch reparationssystemet. Under thiopurin-baseret behandling varierer patienterne meget i deres DNA-TGN-niveauer, og patienter med lave DNA-TGN-niveauer kan have en øget risiko for tilbagefald.

Efterforskerne vil undersøge

1. Hvis individualiseret tilsætning af 6TG til vedligeholdelsesterapi kan opnå et stabilt gennemsnitligt DNA-TGN-niveau > 500 fmol/mikrogram DNA efter tilsætning af 6TG. DNA-TGN beregnet som 4 ugers gennemsnit.
2. De toksiciteter, man støder på under 6TG/6MP/MTX-terapi.

Forskerne antager, at 6TG/6MP/MTX-kombinationsterapi vil opnå signifikant højere DNA-TGN-niveauer, og de vil beskrive toksiciteter og thiopurinmetabolitniveauer under MTX/6MP/6TG-kombinationsterapi.

TEAM-undersøgelsen er designet som et prospektivt, multicenter, ikke-randomiseret fase 1-2 klinisk forsøg. Dette forsøg er et "proof of principle" og feasibility-undersøgelse planlagt med et modificeret crossover-design, hvor deltagerne fungerer som deres egne (historiske) kontroller.

Derudover er data fra vedligeholdelsesterapi delstudiet af Nielsen et. al (Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4)) vil blive brugt til at sammenligne DNA-TG-niveauer hos patienter, der modtager MTX/6MP-baseret vedligeholdelsesterapi, og DNA-TG-niveauer hos patienter behandlet i henhold til TEAM-strategi (dvs. vedligeholdelsesbehandling med MTX/6MP/6TG).

Farmakologisk mål:

Efterforskerne vil omfatte 30 deltagere. Ved optagelse i TEAM-undersøgelsen; 6MP dosis reduceres til 2/3, hvis den nuværende 6MP dosis er > 50 mg/m2/dag. Men hvis 6MP dosisreduktion er indiceret, reduceres 6MP dosis ikke til under 50 mg/m2/dag. Hvis den aktuelle 6MP-dosis er < 50 mg/m2/dag, fortsætter patienten med denne 6MP-dosis uden dosisreduktion. 6TG-behandling påbegyndes samtidig. MTX-dosis ændres ikke. Efterforskerne giver A) trinvise doser af 6TG (trin på 2,5 mg/m², maks. 12,5 mg/m²), indtil der opnås en gennemsnitlig DNA-TGN på mindst 500 fmol/µg DNA; og B) analysere ændringerne i DNA-TGN samt Ery-TGN og MeMP. Dosisstigningerne på 6TG i trin på 2,5 mg/kvadratmeter vil være fordelt med intervaller på mindst to uger, og DNA-TGN-målinger vil blive målt ugentligt under 6TG-dosisstigninger. 6TG-dosisstigninger vil fortsætte, indtil et gennemsnitligt DNA-TGN-niveau > 500 fmol/µg eller en maksimal dosis på 6TG på 12,5 mg/kvadratmeter nås. Hvis det tolereres, kan deltageren derefter fortsætte med denne dosis på 6TG indtil slutningen af ​​ALL/LBL-behandlingen. Deltagerne kan til enhver tid droppe ud af TEAM efter egen eller den behandlende læges beslutning. 6TG leveres som en flydende formulering for at lette præcis dosistitrering.