Terapia podtrzymująca wzmocniona tiopuryną (TEAM)

Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) jest najczęściej występującym nowotworem u dzieci. Każdego roku w krajach skandynawskich i bałtyckich diagnozuje się ALL u około 220 dzieci.

Wskaźnik przeżycia znacznie się poprawił w ciągu ostatnich dziesięcioleci, ale leczenie nadal nie prowadzi do wyleczenia około 15% pacjentów. Znaczna część tych nawrotów prawdopodobnie odzwierciedla raczej niekorzystne działanie leku niż oporność na środki przeciwbiałaczkowe. Podkreśla to znaczenie opracowania nowych strategii dawkowania w celu zmniejszenia częstości nawrotów.

Większość nawrotów ALL występuje w trakcie lub po leczeniu podtrzymującym, a ostatnie badania wykazały, że prawie 50% tych nawrotów jest spowodowanych niewystarczającą ekspozycją DNA na cytotoksyczne metabolity 6MP.

Dziecięcy chłoniak nieziarniczy (NHL) stanowi około 5% wszystkich nowotworów złośliwych wieku dziecięcego w krajach nordyckich, a jedno na czworo dzieci z NHL ma chłoniaka limfoblastycznego (LBL), z czego większość to chłoniak limfoblastyczny z komórek T (T-LBL). Dzieci skandynawskie są leczone zgodnie z protokołem EURO-LB 02, a co roku w krajach skandynawskich diagnozuje się T-LBL u 12-15 dzieci. W ciągu ostatnich 25 lat wskaźnik wyleczeń dziecięcej T-LBL wzrósł z 25% do 75%, jednak wśród pacjentów, u których leczenie pierwszego rzutu zakończyło się niepowodzeniem, prawie żaden nie przeżywa.

Leczenie chłoniaka limfoblastycznego T-LBL i preB-komórkowego (pB-LBL) u dzieci i młodzieży przypomina leczenie ALL i składa się z fazy indukcji, fazy reindukcji i fazy podtrzymującej doustnym 6MP/MTX, która jest kontynuowana do 2 lata od diagnozy w celu wyeliminowania choroby resztkowej.

Dorosły LBL stanowi około 2% wszystkich NHL, większość to T-LBL (85-90%). LBL występuje częściej u dzieci niż u dorosłych, głównie u mężczyzn i ma wysoce agresywny charakter. Rokowanie u dorosłych radykalnie się poprawiło wraz z wprowadzeniem schematów intensywnej chemioterapii pediatrycznej dla ALL, zgodnie z prognozą dla dziecięcego NHL, z przeżyciem wolnym od choroby sięgającym 45-72% u dorosłych. Jednak szeroko akceptowane standardowe leczenie dorosłych T- i pB-LBL nie zostało jeszcze zdefiniowane. Pacjenci z T-LBL i pB-LBL, sklasyfikowani jako non-HR, w pierwszej remisji będą kwalifikować się do włączenia do tego badania.

Cytotoksyczne właściwości 6MP polegają na konwersji 6MP do nukleotydów tioguaninowych (TGN). TGN jest substratem dla polimerazy DNA i może być włączony do DNA zamiast guanozyny lub adeniny (DNA-TGN). Włączony TGN jest odtąd czasami niedopasowany do tymidyny, co powoduje śmierć komórki wtórną do aktywacji systemu naprawy niedopasowania. Podczas leczenia opartego na tiopurynach poziomy DNA-TGN u pacjentów różnią się znacznie, a pacjenci z niskimi poziomami DNA-TGN mogą mieć zwiększone ryzyko nawrotu choroby.

Śledczy będą badać

1. Jeśli zindywidualizowane dodanie 6TG do leczenia podtrzymującego może uzyskać stabilny średni poziom DNA-TGN > 500 fmol/mikrogram DNA po dodaniu 6TG. DNA-TGN obliczono jako średnią z 4 tygodni.
2. Toksyczności występujące podczas terapii 6TG/6MP/MTX.

Badacze wysuwają hipotezę, że terapia skojarzona 6TG/6MP/MTX pozwoli osiągnąć znacznie wyższe poziomy DNA-TGN i opisują toksyczność oraz poziomy metabolitów tiopuryny podczas terapii skojarzonej MTX/6MP/6TG.

Badanie TEAM zostało zaprojektowane jako prospektywne, wieloośrodkowe, nierandomizowane badanie kliniczne fazy 1-2. Ta próba jest „dowodem zasady” i studium wykonalności zaplanowanym ze zmodyfikowanym projektem krzyżowym, w którym uczestnicy służą jako własne (historyczne) kontrole.

Ponadto dane z częściowego badania dotyczącego terapii podtrzymującej przeprowadzonego przez Nielsena i in. al (Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4)) zostaną wykorzystane do porównania poziomów DNA-TG u pacjentów otrzymujących terapię podtrzymującą opartą na MTX/6MP oraz poziomów DNA-TG u pacjentów leczonych zgodnie ze strategią TEAM (tj. leczenie podtrzymujące MTX/6MP/6TG).

Cel farmakologiczny:

Badacze będą obejmować 30 uczestników. Po włączeniu do badania TEAM; Dawka 6 MP jest zmniejszana do 2/3, jeśli aktualna dawka 6 MP wynosi > 50 mg/m2/dobę. Jeśli jednak wskazane jest zmniejszenie dawki 6 MP, dawki 6 MP nie należy zmniejszać poniżej 50 mg/m2/dobę. Jeśli aktualna dawka 6 MP wynosi < 50 mg/m2/dobę, pacjent kontynuuje przyjmowanie dawki 6 MP bez zmniejszania dawki. Równocześnie rozpoczyna się leczenie 6TG. Dawka MTX nie jest zmieniana. Badacze podają A) przyrostowe dawki 6TG (kroki co 2,5 mg/metr kwadratowy, maksymalnie 12,5 mg/metr kwadratowy) aż do uzyskania średniego DNA-TGN wynoszącego co najmniej 500 fmol/µg DNA; oraz B) przeanalizować zmiany DNA-TGN oraz Ery-TGN i MeMP. Przyrosty dawki 6TG w krokach co 2,5 mg/metr kwadratowy będą odstępowane w odstępach co najmniej dwóch tygodni, a pomiary DNA-TGN będą mierzone co tydzień podczas zwiększania dawki 6TG. Zwiększanie dawki 6TG będzie kontynuowane do momentu osiągnięcia średniego poziomu DNA-TGN > 500 fmol/µg lub maksymalnej dawki 6TG wynoszącej 12,5 mg/metr kwadratowy. Jeśli jest tolerowany, uczestnik może kontynuować tę dawkę 6TG do końca terapii ALL/LBL. Uczestnicy mogą w dowolnym momencie zrezygnować z TEAM własną decyzją lub decyzją lekarza prowadzącego. 6TG jest dostarczany w postaci płynnej w celu ułatwienia precyzyjnego miareczkowania dawki.