Tiopurin förbättrad underhållsterapi (TEAM)

Akut lymfatisk leukemi (ALL) är den vanligaste cancersjukdomen hos barn. Varje år får cirka 220 barn diagnosen ALL i de nordiska och baltiska länderna.

Överlevnaden har förbättrats avsevärt under de senaste decennierna, men behandlingen lyckas fortfarande inte bota cirka 15 % av patienterna. En betydande andel av dessa återfall kommer sannolikt att återspegla ogynnsamma läkemedelsdisposition snarare än resistens mot antileukemiska medel. Detta understryker vikten av att utveckla nya doseringsstrategier för att minska återfallsfrekvensen.

De flesta ALLA skov inträffar under eller efter underhållsbehandling, och nyare studier har visat att nästan 50 % av dessa skov orsakas av otillräcklig exponering av DNA för de cytotoxiska metaboliterna av 6MP.

Non-Hodgkins lymfom hos barn (NHL) utgör cirka 5 % av alla maligniteter i barndomen i de nordiska länderna och ett av fyra barn med NHL har lymfoblastiskt lymfom (LBL), majoriteten är T-cellslymfoblast lymfom (T-LBL). Nordiska barn behandlas enligt EURO-LB 02-protokollet och varje år får 12-15 barn diagnosen T-LBL inom de nordiska länderna. Under de senaste 25 åren har botningsfrekvensen för T-LBL hos barn ökat från 25 % till 75 %, men bland patienter som misslyckas med förstahandsbehandling överlever nästan ingen.

Behandlingen av barn- och ungdoms-T-LBL och pre-B-cellslymfoblastiskt lymfom (pB-LBL) liknar ALL och består av en induktionsfas, en återinduktionsfas och en underhållsfas med oral 6MP/MTX, som pågår fram till 2 år från diagnos för att eliminera kvarvarande sjukdom.

Vuxen LBL står för cirka 2% av all NHL, majoriteten är T-LBL (85-90%). LBL förekommer vanligare hos barn än hos vuxna, mest hos män, och har en mycket aggressiv karaktär. Prognosen hos vuxna har förbättrats dramatiskt med införandet av intensiva kemoterapiregimer för ALL, i samklang med prognosen för NHL i barndomen, med en sjukdomsfri överlevnad som når 45-72% hos vuxna. En allmänt accepterad standardbehandling för vuxen T- och pB-LBL har dock ännu inte definierats. Patienter med T-LBL och pB-LBL, klassificerade som icke-HR, och i första remission kommer att vara berättigade att inkluderas i denna studie.

Den cytotoxiska egenskapen hos 6MP är beroende av omvandling av 6MP till tioguaninnukleotider (TGN). TGN är ett substrat för DNA-polymeraset och kan inkorporeras i DNA istället för guanosin eller adenin (DNA-TGN). Inkorporerad TGN är härefter ibland felmatchad till tymidin, vilket orsakar celldöd efter aktivering av felparningsreparationssystemet. Under tiopurinbaserad terapi varierar patienterna kraftigt i sina DNA-TGN-nivåer och patienter med låga DNA-TGN-nivåer kan ha en ökad risk för återfall.

Utredarna kommer att utforska

1. Om individualiserad tillägg av 6TG till underhållsbehandling kan erhållas en stabil genomsnittlig DNA-TGN-nivå > 500 fmol/mikrogram DNA efter tillsats av 6TG. DNA-TGN beräknat som 4 veckors medelvärde.
2. De toxiciteter som påträffades under 6TG/6MP/MTX-terapi.

Utredarna antar att kombinationsbehandling med 6TG/6MP/MTX kommer att uppnå betydligt högre DNA-TGN-nivåer, och de kommer att beskriva toxiciteter och nivåer av tiopurinmetabolit under kombinationsbehandling med MTX/6MP/6TG.

TEAM-studien är utformad som en prospektiv, multicenter, icke-randomiserad, fas 1-2 klinisk prövning. Detta försök är en "proof of principle" och genomförbarhetsstudie planerad med en modifierad crossover-design, där deltagarna fungerar som sina egna (historiska) kontroller.

Dessutom, data från understudien för underhållsterapi av Nielsen et. al (Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4)) kommer att användas för att jämföra DNA-TG-nivåer hos patienter som får MTX/6MP-baserad underhållsterapi och DNA-TG-nivåer hos patienter som behandlas enligt TEAM-strategi (dvs. underhållsbehandling med MTX/6MP/6TG).

Farmakologiskt mål:

Utredarna kommer att omfatta 30 deltagare. Vid inkludering i TEAM-studien; 6MP-dosen reduceras till 2/3 om den nuvarande 6MP-dosen är > 50 mg/m2/dag. Men om 6MP dosreduktion är indicerad, reduceras 6MP dosen inte under 50 mg/m2/dag. Om den aktuella 6MP-dosen är < 50 mg/m2/dag, fortsätter patienten med denna 6MP-dos utan dosreduktion. 6TG-behandling påbörjas samtidigt. MTX-dosen ändras inte. Utredarna ger A) inkrementella doser av 6TG (steg på 2,5 mg/m², max 12,5 mg/m²) tills ett genomsnittligt DNA-TGN på minst 500 fmol/µg DNA erhålls; och B) analysera förändringarna i DNA-TGN såväl som Ery-TGN och MeMP. Dosökningarna av 6TG i steg om 2,5 mg/kvadratmeter kommer att fördelas med intervall på minst två veckor, och DNA-TGN-mätningar kommer att mätas varje vecka under dosökningar på 6TG. Dosökningar på 6TG kommer att fortsätta tills en genomsnittlig DNA-TGN-nivå > 500 fmol/µg eller en maximal dos på 6TG på 12,5 mg/kvadratmeter uppnås. Om det tolereras kan deltagaren fortsätta med den 6TG-dosen tills ALL/LBL-behandlingen är slut. Deltagare kan när som helst hoppa av TEAM efter eget beslut eller av den behandlande läkaren. 6TG tillhandahålls som en flytande formulering för att underlätta exakt dostitrering.