Thiopurine verbeterde onderhoudstherapie (TEAM)

Acute lymfoblastische leukemie (ALL) is de meest voorkomende vorm van kanker bij kinderen. Elk jaar krijgen ongeveer 220 kinderen de diagnose ALL in de Scandinavische en Baltische landen.

Het overlevingspercentage is de laatste decennia aanzienlijk verbeterd, maar de behandeling slaagt er nog steeds niet in om ongeveer 15 % van de patiënten te genezen. Een aanzienlijk deel van deze recidieven is eerder een weerspiegeling van een ongunstige werking van het geneesmiddel dan van resistentie tegen antileukemische middelen. Dit benadrukt het belang van het ontwikkelen van nieuwe doseringsstrategieën voor het terugdringen van terugvalpercentages.

De meeste ALL-recidieven treden op tijdens of na onderhoudstherapie en recente onderzoeken hebben aangetoond dat bijna 50% van deze recidieven wordt veroorzaakt door onvoldoende blootstelling van DNA aan de cytotoxische metabolieten van 6MP.

Non-Hodgkin-lymfoom (NHL) bij kinderen vormt ongeveer 5% van alle maligniteiten bij kinderen in de Scandinavische landen en een op de vier kinderen met NHL heeft lymfoblastisch lymfoom (LBL), waarvan de meerderheid T-cellymfoblastisch lymfoom (T-LBL) is. Noordse kinderen worden behandeld volgens het EURO-LB 02-protocol en elk jaar krijgen 12-15 kinderen de diagnose T-LBL in de Noordse landen. Gedurende de afgelopen 25 jaar is het genezingspercentage voor T-LBL bij kinderen gestegen van 25% naar 75%, maar van de patiënten bij wie de eerstelijnsbehandeling faalde, overleeft bijna niemand.

De behandeling van T-LBL bij kinderen en adolescenten en pre-B-cellymfoblastisch lymfoom (pB-LBL) lijkt op die van ALL en bestaat uit een inductiefase, een re-inductiefase en een onderhoudsfase met orale 6MP/MTX, die wordt voortgezet tot 2 jaar vanaf de diagnose om resterende ziekte te elimineren.

Volwassen LBL is goed voor ongeveer 2% van alle NHL, waarvan de meerderheid T-LBL is (85-90%). LBL komt vaker voor bij kinderen dan bij volwassenen, meestal bij mannen, en is zeer agressief van aard. De prognose bij volwassenen is dramatisch verbeterd met de introductie van pediatrische intensieve chemotherapieregimes voor ALL, in overeenstemming met de prognose van NHL bij kinderen, met een ziektevrije overleving van 45-72% bij volwassenen. Er is echter nog geen algemeen aanvaarde standaardbehandeling voor volwassen T- en pB-LBL gedefinieerd. Patiënten met T-LBL en pB-LBL, geclassificeerd als niet-HR, en in eerste remissie komen in aanmerking voor opname in deze studie.

De cytotoxische eigenschap van 6MP berust op de omzetting van 6MP in thioguaninenucleotiden (TGN). TGN is een substraat voor de DNA-polymerase en kan in plaats van guanosine of adenine (DNA-TGN) in DNA worden opgenomen. Ingebouwd TGN wordt hierna af en toe verkeerd gecombineerd met thymidine, wat celdood veroorzaakt op de tweede plaats na activering van het herstelsysteem voor mismatch. Tijdens op thiopurine gebaseerde therapie variëren patiënten sterk in hun DNA-TGN-spiegels en patiënten met lage DNA-TGN-spiegels kunnen een verhoogd risico op terugval hebben.

De rechercheurs gaan op onderzoek uit

1. Indien geïndividualiseerde toevoeging van 6TG aan onderhoudstherapie een stabiel gemiddeld DNA-TGN-gehalte > 500 fmol/microgram DNA kan verkrijgen na toevoeging van 6TG. DNA-TGN berekend als gemiddelde over 4 weken.
2. De toxiciteiten die zijn opgetreden tijdens 6TG/6MP/MTX-therapie.

De onderzoekers veronderstellen dat 6TG/6MP/MTX-combinatietherapie significant hogere DNA-TGN-niveaus zal bereiken, en ze zullen toxiciteiten en thiopurinemetabolietniveaus beschrijven tijdens MTX/6MP/6TG-combinatietherapie.

De TEAM-studie is opgezet als een prospectieve, multicenter, niet-gerandomiseerde fase 1-2 klinische studie. Deze proef is een "proof of principle" en haalbaarheidsstudie gepland met een aangepast crossover-ontwerp, waarbij deelnemers dienen als hun eigen (historische) controles.

Bovendien bevatten gegevens van de substudie onderhoudstherapie door Nielsen et. al (Lancet Oncol. 2017 Apr;18(4)) zal worden gebruikt om DNA-TG-niveaus te vergelijken bij patiënten die op MTX/6MP gebaseerde onderhoudstherapie krijgen, en DNA-TG-niveaus bij patiënten die worden behandeld volgens de TEAM-strategie (d.w.z. onderhoudstherapie met MTX/6MP/6TG).

Farmacologisch doelwit:

De onderzoekers zullen 30 deelnemers omvatten. Bij opname in de TEAM-studie; 6MP-dosis wordt verlaagd tot 2/3e, als de huidige 6MP-dosis > 50 mg/m2/dag is. Als echter een dosisverlaging van 6MP is geïndiceerd, wordt de dosis van 6MP niet lager dan 50 mg/m2/dag verlaagd. Als de huidige 6MP-dosis < 50 mg/m2/dag is, gaat de patiënt door met deze 6MP-dosis zonder dosisverlaging. Gelijktijdig wordt de 6TG-behandeling gestart. De MTX-dosis wordt niet gewijzigd. De onderzoekers geven A) oplopende doses van 6TG (stappen van 2,5 mg/vierkante vierkante meter, max. 12,5 mg/vierkante vierkante meter) totdat een gemiddeld DNA-TGN van ten minste 500 fmol/µg DNA is verkregen; en B) analyseer de veranderingen in zowel DNA-TGN als Ery-TGN en MeMP. De dosisverhogingen van 6TG in stappen van 2,5 mg/vierkante meter worden verdeeld met intervallen van ten minste twee weken, en DNA-TGN-metingen worden wekelijks gemeten tijdens dosisverhogingen van 6TG. De dosisverhogingen van 6TG gaan door totdat een gemiddelde DNA-TGN-waarde > 500 fmol/µg of een maximale dosis van 6TG van 12,5 mg/vierkante meter is bereikt. Als het wordt verdragen, kan de deelnemer doorgaan met die 6TG-dosis tot het einde van de ALL/LBL-therapie. Deelnemers kunnen op elk moment uit TEAM stappen door hun eigen beslissing of door die van de behandelend arts. 6TG wordt geleverd als een vloeibare formulering om nauwkeurige dosistitratie te vergemakkelijken.