Thérapie d'entretien améliorée à la thiopurine (TEAM)

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est le cancer le plus fréquent chez les enfants. Chaque année, environ 220 enfants reçoivent un diagnostic de LAL dans les pays nordiques et baltes.

Le taux de survie s'est considérablement amélioré au cours des dernières décennies, mais le traitement ne parvient toujours pas à guérir environ 15 % des patients. Une proportion importante de ces rechutes est susceptible de refléter une disposition défavorable aux médicaments plutôt qu'une résistance aux agents antileucémiques. Cela souligne l'importance de développer de nouvelles stratégies de dosage pour réduire les taux de rechute.

La plupart des rechutes de LAL surviennent pendant ou après un traitement d'entretien, et des études récentes ont indiqué que près de 50 % de ces rechutes sont causées par une exposition insuffisante de l'ADN aux métabolites cytotoxiques du 6MP.

Le lymphome non hodgkinien (LNH) infantile représente environ 5 % de toutes les tumeurs malignes infantiles dans les pays nordiques et un enfant sur quatre atteint d'un LNH est atteint d'un lymphome lymphoblastique (LBL), la majorité étant un lymphome lymphoblastique à cellules T (LBL-T). Les enfants nordiques sont traités conformément au protocole EURO-LB 02 et chaque année, 12 à 15 enfants sont diagnostiqués avec un T-LBL dans les pays nordiques. Au cours des 25 dernières années, le taux de guérison du LBL-T chez l'enfant est passé de 25 % à 75 %, cependant, parmi les patients en échec du traitement de première intention, presque aucun ne survit.

Le traitement du LBL-T et du lymphome lymphoblastique pré-B (LBL-pB) de l'enfant et de l'adolescent ressemble à celui de la LAL et consiste en une phase d'induction, une phase de réinduction et une phase d'entretien avec 6MP/MTX par voie orale, qui se poursuit jusqu'à 2 ans à compter du diagnostic pour éliminer la maladie résiduelle.

Le LBL adulte représente environ 2 % de tous les LNH, la majorité étant le T-LBL (85-90 %). Le LBL survient plus fréquemment chez les enfants que chez les adultes, principalement chez les hommes, et a une nature très agressive. Le pronostic chez l'adulte s'est considérablement amélioré avec l'introduction de schémas pédiatriques de chimiothérapie intensive pour la LAL, de concert avec le pronostic du LNH chez l'enfant, avec une survie sans maladie atteignant 45 à 72 % chez l'adulte. Cependant, un traitement standard largement accepté pour les adultes T- et pB-LBL n'a pas encore été défini. Les patients avec T-LBL et pB-LBL, classés comme non HR, et en première rémission seront éligibles pour être inclus dans cette étude.

La propriété cytotoxique du 6MP repose sur la conversion du 6MP en nucléotides de thioguanine (TGN). Le TGN est un substrat pour l'ADN polymérase et peut être incorporé dans l'ADN au lieu de la guanosine ou de l'adénine (DNA-TGN). Le TGN incorporé est ensuite occasionnellement mésapparié à la thymidine, ce qui provoque la mort cellulaire après l'activation du système de réparation des mésappariements. Au cours d'un traitement à base de thiopurine, les taux d'ADN-TGN varient considérablement chez les patients et les patients présentant de faibles taux d'ADN-TGN peuvent présenter un risque accru de rechute.

Les enquêteurs exploreront

1. Si l'ajout individualisé de 6TG au traitement d'entretien peut obtenir un niveau moyen stable d'ADN-TGN > 500 fmol/microgramme d'ADN après l'ajout de 6TG. ADN-TGN calculé comme une moyenne de 4 semaines.
2. Les toxicités rencontrées au cours de la thérapie 6TG/6MP/MTX.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que la thérapie combinée 6TG/6MP/MTX atteindra des niveaux d'ADN-TGN significativement plus élevés, et ils décriront les toxicités et les niveaux de métabolites de la thiopurine pendant la thérapie combinée MTX/6MP/6TG.

L'étude TEAM est conçue comme un essai clinique prospectif, multicentrique, non randomisé, de phase 1-2. Cet essai est une «preuve de principe» et une étude de faisabilité planifiée avec une conception croisée modifiée, où les participants servent de leurs propres témoins (historiques).

De plus, les données de la sous-étude sur le traitement d'entretien par Nielsen et. al (Lancet Oncol. 2017 avril 18(4)) seront utilisés afin de comparer les niveaux d'ADN-TG chez les patients recevant un traitement d'entretien à base de MTX/6MP, et les niveaux d'ADN-TG chez les patients traités selon la stratégie TEAM (c.-à-d. traitement d'entretien avec MTX/6MP/6TG).

Cible pharmacologique :

Les enquêteurs comprendront 30 participants. Lors de l'inclusion dans l'étude TEAM ; La dose de 6MP est réduite aux 2/3, si la dose actuelle de 6MP est > 50 mg/m2/jour. Cependant, si une réduction de dose de 6MP est indiquée, la dose de 6MP n'est pas réduite en dessous de 50 mg/m2/jour. Si la dose actuelle de 6MP est < 50 mg/m2/jour, le patient continue à prendre cette dose de 6MP sans réduction de dose. Le traitement par 6TG est initié de manière concomitante. La dose de MTX n'est pas modifiée. Les enquêteurs administrent A) des doses incrémentielles de 6TG (étapes de 2,5 mg/mètre carré, max 12,5 mg/mètre carré) jusqu'à l'obtention d'un ADN-TGN moyen d'au moins 500 fmol/µg d'ADN ; et B) analyser les changements dans l'ADN-TGN ainsi que dans l'Ery-TGN et le MeMP. Les incréments de dose de 6TG par paliers de 2,5 mg/mètre carré seront espacés d'au moins deux semaines, et les mesures d'ADN-TGN seront mesurées chaque semaine pendant les incréments de dose de 6TG. Les augmentations de dose de 6TG se poursuivront jusqu'à ce qu'un niveau moyen d'ADN-TGN > 500 fmol/µg ou une dose maximale de 6TG de 12,5 mg/mètre carré soit atteint. Si toléré, le participant peut alors continuer à prendre cette dose de 6TG jusqu'à la fin du traitement ALL/LBL. Les participants peuvent à tout moment quitter TEAM par leur propre décision ou par celle du médecin traitant. 6TG est fourni sous forme de formulation liquide pour faciliter le titrage précis de la dose.