유전적 변화의 수가 증가한 재발성/불응성 암을 앓고 있는 소아, 청소년 및 청년 환자에서 두 가지 면역 요법 약물(Nivolumab 및 Ipilimumab)의 조합 테스트, 3CI 연구

포함 기준:

• 파트 1: 환자는 초기 진단, 재발 또는 재발 시 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 악성 종양이 있어야 합니다. 환자는 표준 치료 또는 완화 조치가 존재하지 않거나 더 이상 효과가 없는 재발성 또는 불응성 암을 가지고 있어야 합니다.

  • 다수의 동시 및/또는 순차적 신생물이 있는 환자는 자격이 있습니다.
  • 중추신경계(CNS) 종양이 있는 환자는 적격입니다.
  • 림프종 환자는 자격이 있습니다. 백혈병 환자는 제외
  • 화학요법 경험이 없는 환자는 1차 요법에 화학요법이 포함되지 않는 경우(예: 상의종 관리만을 위한 수술)에 적합합니다.

• 파트 1: 환자는 현재 또는 이전 종양에서 다음 기준 중 하나 이상의 증거가 있어야 합니다.

  • 현미부수체 불안정성(MSI-H)
  • 불일치 복구 유전자 발현의 기능적 손실을 유발하는 돌연변이(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, MSH3)
  • 모든 종양의 과돌연변이(재발 또는 이전 암 진단을 받은 환자의 원발성 악성 종양 포함)
  • POLE 또는 POLD1 유전자의 기능적 돌연변이
  • 선천성 불일치 복구 결핍(CMMRD), 린치 증후군 또는 색소성 건피증(XP)과 같은 과돌연변이 암 소인과 관련된 증후군도 허용됩니다.
  • 위에 나열되지 않았지만 초돌연변이 암을 예측할 수 있는 기타 요인 또는 시퀀싱 증거는 프로토콜 주임 조사자와 논의한 후 허용될 수 있습니다.

• 파트 1: TMB 분석을 포함한 분자 프로파일링을 위해 종양 조직 표본을 제공해야 합니다. 표본은 의학적으로 필요한 수술, 생검 또는 절제에서 보관 또는 전향적일 수 있습니다. 이 시험을 위해서만 조직을 얻지는 않습니다. 가장 최근의 재발/진행 시점의 표본이 선호되지만 필수는 아닙니다.

  • 조직이 선호됩니다. 다만, 필요한 경우 이전에 추출한 DNA는 임상적으로 인증된 실험실에서 추출하여 Foundation Medicine Inc.(FMI), TMB 분석 호환 방식으로 준비한 경우 프로토콜 주임 시험자의 승인을 받아 사용할 수 있습니다.
• 파트 1: 모든 환자 및/또는 부모 또는 법적 대리인은 서면 동의서를 이해하고 서명할 의사가 있어야 합니다. 적절한 경우 현지 정책에 따라 동의를 얻습니다. 의사 결정 능력이 손상된 환자는 제외되지 않습니다.

• 파트 2: 환자는 초기 진단, 재발 또는 재발 시 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 악성 종양이 있어야 합니다. 환자는 표준 치료 또는 완화 조치가 존재하지 않거나 더 이상 효과가 없는 재발성 또는 불응성 암을 가지고 있어야 합니다.

  • 다수의 동시 및/또는 순차적 신생물이 있는 환자는 자격이 있습니다.
  • 미만성 내재 뇌교 신경아교종 또는 부피가 큰 종양이 있는 환자를 제외하고 CNS 종양이 있는 환자는 자격이 있습니다.
  • 림프종 환자는 자격이 있습니다(골수 기능과 같은 다른 기준이 충족되는 경우). 백혈병 환자는 제외
  • 화학요법 경험이 없는 환자는 1차 요법에 화학요법이 포함되지 않는 경우(예: 상의종 관리만을 위한 수술)에 적합합니다.

• 파트 2: 환자는 측정 가능한 질병이 있어야 합니다.

  • 측정 가능한 연조직이 없지만 iobenguane (MIBG) 열렬한 질병이 있는 신경모세포종 환자는 자격이 있습니다.
  • 골수만 있는 환자는 제외
• 파트 2: 환자는 Foundation Medicine Inc.(FMI)에서 수행한 차세대 시퀀싱(NGS) 표적 암 유전자 패널에 의해 결정된 TMB >= 10 돌연변이(mut)/메가베이스(Mb)로 암이 확인되어야 합니다. TMB 자격 증명은 파트 1 참여 또는 이전에 획득한 FMI 보고서에서 얻을 수 있습니다.

• 파트 2: 환자는 이전의 모든 항암 요법의 급성 독성 효과에서 회복되어야 합니다(탈모증 및 림프구 감소증 제외).

  • 니볼루맙 및/또는 기타 항-PD-1/PD-L1 억제제를 사용한 이전 치료가 허용됩니다.
  • ipilimumab 및/또는 기타 항-CTLA-4 억제제를 사용한 이전 치료가 허용됩니다.
  • 항 PD-1/PD-L1 및 항 CTLA-4 억제제를 병용한 이전 치료는 허용되지 않습니다.

• 파트 2: 이전 치료에는 다음 기간이 적용됩니다. 환자는 다음을 갖추어야 합니다.

  • 세포독성 화학요법: 세포독성 또는 골수억제 화학요법의 마지막 투여로부터 치료 개시 최소 21일 전; 이전에 니트로소우레아(예: 로무스틴, CCNU)인 경우 최소 42일
  • 조혈 성장 인자: 속효성 성장 인자의 마지막 투여로부터 치료 개시 최소 7일 전; 장기간 지속되는 경우 최소 14일
  • 골수억제 효과가 없는 것으로 알려진 항암제: 마지막 투여로부터 치료 개시 최소 7일 전
  • 인터루킨, 인터페론 및 사이토카인(조혈 성장 인자 제외): 마지막 투여로부터 치료 개시 최소 21일 전
  • 항체: 마지막 투여로부터 치료 개시 최소 21일 이전 및 이전 항체 요법과 관련된 독성이 등급 =< 1로 회복되어야 함
  • 방사선 요법: 국소 방사선 요법으로부터 치료 개시 최소 14일 전; 전신 방사선 조사(TBI), 두개척수 방사선 요법 또는 골반의 >= 50%에 대한 방사선 조사로부터 최소 150일; 다른 상당한 골수 방사선으로부터 최소 42일
  • 방사성 의약품 요법(예: 131I-MIBG): 전신 투여 방사성 의약품 요법에서 치료 시작 최소 42일 전
  • 추가 주입을 포함한 자가 줄기 세포 주입: 치료 시작 최소 42일 전
  • 세포 치료: 모든 유형의 세포 치료에서 치료 시작 최소 42일 전
• 파트 2: Lansky 플레이 점수 >= 50 if =< 16세; Karnofsky 성능 척도 >= 50 if =< 16세. 마비로 걸을 수 없지만 휠체어를 사용하는 환자는 수행 상태를 평가할 목적으로 보행이 가능한 것으로 간주됩니다.
• 파트 2: 말초 절대 호중구 수(ANC) >= 750/mm^3(0.75 x 10^9/L)
• 파트 2: 혈소판 수 >= 75,000/mm^3(75 x 10^9/L), 수혈 독립적, 치료 시작 최소 7일 전에 혈소판 수혈을 받지 않은 것으로 정의됨

• 파트 2: 크레아티닌 청소율 또는 방사성 동위원소 사구체 여과율(GFR) >= 60 mL/min/1.73 m^2; 또는 다음과 같은 연령/성별에 따른 혈청 크레아티닌:

  • 연령: 1~2세 미만; 최대 혈청 크레아티닌: 0.6 mg/dL; 53 umol/L(수컷); 0.6mg/dL; 53 umol/L(여성)
  • 연령: 2~6세 미만; 최대 혈청 크레아티닌: 0.8 mg/dL; 71 umol/L(수컷); 0.8mg/dL; 71umol/L(여성)
  • 연령: 6~10세 미만; 최대 혈청 크레아티닌: 1 mg/dL; 88 umol/L(수컷); 1mg/dL; 88 umol/L(암컷)
  • 연령: 10~13세 미만; 최대 혈청 크레아티닌: 1.2 mg/dL; 106 umol/L(수컷); 1.2mg/dL; 106umol/L(암컷)
  • 연령: 13~16세 미만; 최대 혈청 크레아티닌: 1.5mg/dL; 133 umol/L(수컷); 1.4mg/dL; 124umol/L(여성)
  • 나이: >= 16세; 최대 혈청 크레아티닌: 1.7mg/dL; 150 umol/L(수컷); 1.4mg/dL; 124umol/L(여성)
• 파트 2: 빌리루빈(접합 및 비접합의 합) =< 1.5 x 연령에 대한 정상 상한(ULN)
• 파트 2: 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)(혈청 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나제[SGPT]) = < 135 U/L(즉, 3 x ULN). 이 연구의 목적을 위해 ALT(SGPT)에 대한 ULN은 45 U/L입니다.
• 파트 2: 휴식 시 호흡곤란의 증거 없음, 폐기능 부전으로 인한 운동 과민증 없음, 실내 공기 호흡 시 맥박 산소 측정 >= 92%
• 파트 2: 울혈성 심부전의 병력이 없고 심장 독성 약물에 이전에 노출되지 않았으며 심장에 대한 방사선 요법이 없는 환자에서 심부전의 징후 또는 증상이 없습니다. 또는 심초음파에서 >= 27%의 수축률 또는 >= 50%의 박출률
• 파트 2: 혈청 리파아제 =< 스크리닝 시 ULN

• 파트 2: 치료된 CNS 전이가 있는 환자는 임상 검사 및 뇌 영상(자기 공명 영상[MRI] 또는 컴퓨터 단층촬영[CT] 스캔)으로 확인된 바와 같이 CNS 관련 치료 후 최소 4주 동안 진행의 증거가 없는 경우 적격입니다. 심사 중

  • 신규 또는 진행성 CNS 전이(활성 전이) 또는 연수막 질환이 있는 환자는 치료 의사가 즉각적인 CNS 관련 치료가 필요하지 않고 치료 시작 후 최소 6주 동안 필요하지 않을 것으로 판단하고 위험-이득이 있는 경우 적격입니다. 환자와 연구자의 분석(토론)이 시험 참여를 선호함

• 파트 2: 인체 면역결핍 바이러스(HIV): 치료 시작 전 6개월 이내에 감지할 수 없는 바이러스 부하로 효과적인 항레트로바이러스 요법을 받고 있는 감염된 환자는 자격이 있습니다.

  • 참고: 등록 전 HIV 상태에 대한 일상적인 검사는 필요하지 않습니다.

• 파트 2: B형 간염 바이러스(HBV): 감지할 수 없는 바이러스 부하를 가진 만성 감염의 증거가 있는 환자가 자격이 있습니다. 필요한 경우 억제 요법이 허용됩니다.

  • 참고: 등록 전 HBV 상태에 대한 정기 검사는 필요하지 않습니다.

• 파트 2: C형 간염 바이러스(HCV): 현재 치료 중인 감염된 환자가 감지할 수 없는 바이러스 부하로 적격입니다. 감염 병력이 있는 환자는 치료를 받고 완치되어야 합니다.

  • 참고: 등록 전 HCV 상태에 대한 정기 선별 검사는 필요하지 않습니다.
• 파트 2: 환자는 상관 탐색적 생물학 연구를 위해 치료 전 종양 조직 표본(기준선 표본)을 제공해야 합니다. 표본은 의학적으로 필요한 수술, 생검 또는 절제에서 보관 또는 전향적일 수 있습니다. 이 시험을 위해서만 조직을 얻지는 않습니다. 가장 최근의 재발/진행 시점의 표본이 선호되지만 필수는 아닙니다. 사용 가능한 모든 병변(보관 및 예상)에서 대표 샘플을 제출하는 것이 좋습니다. 가능한 경우 파트 1의 잔여 조직을 사용하여 기본 조직 샘플 요구 사항을 충족할 수 있습니다. 그러나 잔여 조직이 충분하지 않은 경우 추가 조직이 필요할 수 있습니다.
• 파트 2: 모든 환자 및/또는 부모 또는 법적 대리인은 서면 동의서를 이해하고 서명할 의사가 있어야 합니다. 적절한 경우 현지 정책에 따라 동의를 얻습니다. 의사 결정 능력이 손상된 환자는 제외되지 않습니다.

제외 기준:

• 1부: 자가면역질환 병력이 있는 환자
• 파트 1: 간질성 폐질환 또는 폐렴 병력이 있는 환자는 자격이 없습니다.
• 파트 1: 고형 장기 이식 또는 동종 줄기 세포 이식을 받은 환자는 자격이 없습니다.
• 파트 1: 이전에 항-PD-1/PD-L1 및 항-CTLA-4 억제제의 조합으로 치료받은 적이 있는 환자는 자격이 없습니다.

• 파트 2: 치료 시작 전 7일 이내에 전신 코르티코스테로이드 또는 다른 형태의 면역억제 요법이 필요한 환자는 자격이 없습니다.

  • 치료 개시 후 전신 코르티코스테로이드 또는 다른 형태의 면역억제 요법은 독성, 종양 플레어 또는 유사 진행의 치료를 위해 투여되는 경우 허용되며 테이퍼링될 수 있습니다. 대부분의 경우 연구 치료는 용량이 10mg/일 프레드니손 또는 이에 상응하는 용량으로 감소될 때까지 유지되어야 합니다. 치료를 재개하기 전에 프로토콜 주임 조사자와 상의해야 합니다.
  • 최대 5mg/일의 프레드니손 또는 이와 동등한 생리학적 코르티코스테로이드가 허용됩니다.
  • 국소, 안구, 관절 내, 비강 내, 흡입용 코르티코스테로이드는 허용됩니다.
  • 두개내 종괴 효과를 위해 스테로이드를 투여받는 CNS 종양 환자는 치료 시작 최소 7일 전에 이러한 스테로이드를 중단할 수 있어야 합니다.
• 파트 2: 다른 항암제를 받고 있는 환자는 자격이 없습니다.
• 파트 2: 치료 시작 전 14일 이내에 다른 조사 대상 물질을 받고 있거나 받은 적이 있는 환자는 자격이 없습니다.

• 파트 2: 영상에서 다음과 같은 특징이 있는 CNS 종양 환자는 자격이 없습니다.

  • 심한 정중선 이동을 초래하는 비정형 탈장 또는 종괴 효과의 증거가 있는 종양
  • 단일 최대 크기에서 종양 > 6 cm
  • 연구자의 의견에 상당한 종괴 효과를 나타내는 종양
• 파트 2: 연구 요건 준수를 제한하는 통제되지 않는 병발성 질병/상태가 있는 환자는 자격이 없습니다. 여기에는 진행 중인 활동성 감염, 증상이 있는 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회 클래스 III 또는 IV), 불안정 협심증, 심장 부정맥, 정신 질환/사회적 상황이 포함되지만 이에 국한되지 않습니다.

• 파트 2: 연구 물질은 최기형성 또는 낙태 효과의 가능성이 있습니다. 가임 여성은 치료 시작 전 72시간 이내에 혈청 임신 테스트 결과 음성이어야 합니다. 추가 임신 테스트(혈청 또는 소변)는 지역 표준 및 지침에 따라 연구 참여 중에 얻어야 합니다.

  • 가임 여성은 연구 시작 전, 치료 기간 동안 그리고 다음과 같이 효과적인 피임 방법(호르몬 또는 장벽 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의하지 않는 한 참여하지 않을 수 있습니다.

    • 니볼루맙의 마지막 투여 후 5개월의 기간
    • ipilimumab의 마지막 투여 후 3개월의 기간
  • 여성 환자가 이 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 조사관에게 알려야 합니다.
  • 모체를 연구 제제로 치료한 후 이차적으로 수유 중인 영아의 이상반응(AE)에 대한 알려지지 않았지만 잠재적인 위험으로 인해, 모체가 연구 중에 치료를 받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다.
  • 남성은 피임 수단을 사용하지 않아도 됩니다.
  • 참고: 가임 여성은 초경 시작이 지났고 외과적으로 불임이 아닌 여성으로 정의됩니다(예: 양측 난관 절제술, 양측 난소 절제술, 완전 자궁 절제술).

• 파트 2: 치료 시작 전 2년 이내에 전신 치료가 필요한 자가면역 질환(예: 자가면역 갑상선 질환 또는 염증성 장 질환)의 병력이 있는 환자는 자격이 없습니다.

  • 무증상 검사실 이상(예: 항핵 항체[ANA], 류마티스 인자, 변경된 갑상선 검사)은 자가면역 질환 진단 없이 허용됩니다.
  • 아토피 관련 질환(예: 천식, 알레르기성 비염, 아토피성 피부염) 허용
  • 대체 요법(예: 티록신, 인슐린, 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.
• 파트 2: 간질성 폐질환 또는 폐렴 병력이 있는 환자는 자격이 없습니다.
• 파트 2: 고형 장기 이식 또는 동종 줄기세포 이식을 받은 환자는 자격이 없습니다.
• 파트 2: 이전에 4등급의 생명을 위협하는 반응 또는 조사관의 의견으로는 배제할 수 있는 기타 부작용이 있는 환자