Kahden immunoterapialääkkeen (nivolumabi ja ipilimumabi) yhdistelmän testaus lapsilla, nuorilla ja nuorilla aikuispotilailla, joilla on uusiutuneita/refraktorisia syöpiä, joilla on lisääntynyt määrä geneettisiä muutoksia, 3CI-tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

• OSA 1: Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pahanlaatuisuus alkuperäisen diagnoosin, uusiutumisen tai uusiutumisen aikaan. Potilailla on oltava uusiutuva tai refraktorinen syöpä, johon ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia tai lievittäviä toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita

  • Potilaat, joilla on useita samanaikaisia ​​ja/tai peräkkäisiä kasvaimia, ovat kelvollisia
  • Potilaat, joilla on keskushermoston (CNS) kasvaimia, ovat kelvollisia, paitsi ne, joilla on diffuusi sisäinen pontinegliooma
  • Potilaat, joilla on lymfooma, ovat kelvollisia; leukemiapotilaat suljetaan pois
  • Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet kemoterapiaa, ovat kelvollisia tapauksissa, joissa ensilinjan hoitoon ei sisälly kemoterapiaa (esim. leikkaus vain ependymooman hoitoon)

• OSA 1: Potilailla on oltava näyttöä yhdestä tai useammasta seuraavista kriteereistä nykyisessä tai aiemmassa kasvaimessa:

  • Mikrosatelliittien epävakaus (MSI-H)
  • Mutaatio, joka aiheuttaa epäsopivuuskorjausgeenin ilmentymisen toiminnallisen menetyksen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, MSH3)
  • Hypermutaatio missä tahansa kasvaimessa (mukaan lukien primaarinen pahanlaatuisuus potilailla, joilla on uusiutuminen tai aiemmat syöpädiagnoosit)
  • POLE- tai POLD1-geenien toiminnallinen mutaatio
  • Hypermutanttisyöpäalttiuteen liittyvä oireyhtymä, kuten synnynnäinen epäsuhtakorjauspuutos (CMMRD), Lynchin oireyhtymä tai xeroderma pigmentosum (XP), on myös sallittu.
  • Muut tekijät tai sekvensointitodisteet, joita ei ole lueteltu yllä, mutta jotka voivat ennustaa hypermutanttisyöpää, voidaan sallia protokollan päätutkijan kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen.

• OSA 1: Kasvainkudosnäyte on toimitettava molekyyliprofilointia varten, mukaan lukien TMB-analyysi. Näyte voi olla arkistoitu tai tuleva, lääketieteellisesti välttämättömästä leikkauksesta, biopsiasta tai leikkauksesta. Kudosta ei hankita pelkästään tätä koetta varten. Näyte viimeisimmän pahenemis-/etenemisajankohdasta on edullinen, mutta ei pakollinen

  • Kudos on edullinen. Tarvittaessa voidaan kuitenkin käyttää aiemmin uutettua DNA:ta protokollan päätutkijan luvalla, jos se on uutettu kliinisesti sertifioidussa laboratoriossa ja valmistettu Foundation Medicine Inc:n (FMI), TMB-määrityksen kanssa yhteensopivalla tavalla.
• OSA 1: Kaikilla potilailla ja/tai heidän vanhemmillaan tai laillisesti valtuutetuilla edustajilla on oltava kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus. Suostumus hankitaan tarvittaessa paikallisten käytäntöjen mukaisesti. Potilaita, joiden päätöksentekokyky on heikentynyt, ei suljeta pois

• OSA 2: Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu pahanlaatuisuus alkuperäisen diagnoosin, uusiutumisen tai uusiutumisen aikaan. Potilailla on oltava uusiutuva tai refraktorinen syöpä, johon ei ole olemassa tavanomaisia ​​parantavia tai lievittäviä toimenpiteitä tai jotka eivät ole enää tehokkaita

  • Potilaat, joilla on useita samanaikaisia ​​ja/tai peräkkäisiä kasvaimia, ovat kelvollisia
  • Potilaat, joilla on keskushermoston kasvaimia, ovat kelvollisia, paitsi potilaat, joilla on diffuusi sisäinen pontinegliooma tai suuret kasvaimet
  • Lymfoomapotilaat ovat kelvollisia (edellyttäen, että muut kriteerit, kuten luuytimen toiminta, täyttyvät); leukemiapotilaat suljetaan pois
  • Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet kemoterapiaa, ovat kelvollisia tapauksissa, joissa ensilinjan hoitoon ei sisälly kemoterapiaa (esim. leikkaus vain ependymooman hoitoon)

• OSA 2: Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus

  • Potilaat, joilla on neuroblastooma ilman mitattavissa olevaa pehmytkudosta, mutta joilla on innokas jobenguaani (MIBG) -tauti, ovat kelvollisia
  • Potilaat, joilla on pelkkä luuydinsairaus, suljetaan pois
• OSA 2: Potilailla on oltava vahvistus syövästä, jonka TMB on >= 10 mutaatiota (mut)/megaemäs (Mb) Foundation Medicine Inc:n (FMI) suorittaman seuraavan sukupolven sekvensointiin (NGS) kohdistetulla syöpägeenipaneelilla. Todiste TMB-kelpoisuudesta voi olla osan 1 osallistumisesta tai aiemmin hankitusta FMI-raportista

• OSA 2: Potilaiden on oltava toipuneet kaikkien aikaisempien syöpähoitojen akuuteista toksisista vaikutuksista (lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja lymfopeniaa)

  • Aiempi hoito nivolumabilla ja/tai muilla anti-PD-1/PD-L1-estäjillä on sallittu
  • Aiempi hoito ipilimumabilla ja/tai muilla anti-CTLA-4-estäjillä on sallittu
  • Aikaisempaa hoitoa yhdistetyillä anti-PD-1/PD-L1- ja anti-CTLA-4-estäjillä ei sallita

• OSA 2: Seuraavat ajanjaksot koskevat aikaisempaa hoitoa. Potilailla tulee olla:

  • Sytotoksinen kemoterapia: vähintään 21 päivää ennen hoidon aloittamista viimeisestä sytotoksisen tai myelosuppressiivisen kemoterapian annoksesta; vähintään 42 päivää, jos aikaisempi nitrosourea (kuten lomustiini, CCNU)
  • Hematopoieettiset kasvutekijät: vähintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista viimeisestä lyhytvaikutteisen kasvutekijän annoksesta; vähintään 14 päivää pitkävaikutteisille
  • Syöpälääkkeet, joiden ei tiedetä olevan myelosuppressiivisia: vähintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista viimeisestä annoksesta
  • Interleukiinit, interferonit ja sytokiinit (muut kuin hematopoieettiset kasvutekijät): vähintään 21 päivää ennen hoidon aloittamista viimeisestä annoksesta
  • Vasta-aineet: Vähintään 21 päivää ennen hoidon aloittamista viimeisestä annoksesta ja aikaisempaan vasta-ainehoitoon liittyvän toksisuuden on oltava toipumassa asteeseen = < 1
  • Sädehoito: vähintään 14 päivää ennen hoidon aloittamista paikallisesta sädehoidosta; vähintään 150 päivää kokonaiskehon säteilytyksestä (TBI), kraniospinaalisesta sädehoidosta tai säteilystä >= 50 % lantiosta; vähintään 42 päivää muusta merkittävästä luuytimen säteilystä
  • Radiofarmaseuttinen hoito (esim. 131I-MIBG): vähintään 42 päivää ennen hoidon aloittamista systeemisesti annetusta radiofarmaseuttisesta hoidosta
  • Autologinen kantasoluinfuusio, mukaan lukien tehosteinfuusio: Vähintään 42 päivää ennen hoidon aloittamista
  • Soluterapia: Vähintään 42 päivää ennen hoidon aloittamista minkä tahansa tyyppisestä soluterapiasta
• OSA 2: Lanskyn pelitulos >= 50, jos =<16-vuotias; Karnofskyn suorituskykyasteikko >= 50, jos =< 16 vuotta. Potilaat, jotka eivät pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta käyttävät pyörätuolia, katsotaan liikkuvaksi suorituskyvyn arvioimiseksi
• OSA 2: Perifeerinen absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 750/mm^3 (0,75 x 10^9/l)
• OSA 2: Verihiutaleiden määrä >= 75 000/mm^3 (75 x 10^9/l), verensiirrosta riippumaton, määritellään siten, ettei hän saa verihiutaleiden siirtoja vähintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista

• OSA 2: Kreatiniinipuhdistuma tai radioisotoopin glomerulussuodatusnopeus (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2; TAI seerumin kreatiniini iän/sukupuolen perusteella seuraavasti:

  • Ikä: 1 - < 2 vuotta; Maksimi seerumin kreatiniini: 0,6 mg/dl; 53 umol/l (uros); 0,6 mg/dl; 53 umol/l (naaras)
  • Ikä: 2 - < 6 vuotta; Maksimi seerumin kreatiniini: 0,8 mg/dl; 71 umol/l (uros); 0,8 mg/dl; 71 umol/l (naaras)
  • Ikä: 6 - < 10 vuotta; Maksimi seerumin kreatiniini: 1 mg/dl; 88 umol/l (uros); 1 mg/dl; 88 umol/l (naaras)
  • Ikä: 10 - < 13 vuotta; Maksimi seerumin kreatiniini: 1,2 mg/dl; 106 umol/l (uros); 1,2 mg/dl; 106 umol/l (naaras)
  • Ikä: 13 - < 16 vuotta; Maksimi seerumin kreatiniini: 1,5 mg/dl; 133 umol/l (uros); 1,4 mg/dl; 124 umol/l (naaras)
  • Ikä: >= 16 vuotta; Maksimi seerumin kreatiniini: 1,7 mg/dl; 150 umol/l (uros); 1,4 mg/dl; 124 umol/l (naaras)
• OSA 2: Bilirubiini (konjugoituneen ja konjugoimattoman summa) = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) iän mukaan
• OSA 2: Alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 135 U/L (eli 3 x ULN). Tässä tutkimuksessa ALT:n (SGPT) ULN on 45 U/L
• OSA 2: Ei näyttöä hengenahdistuksesta levossa, ei keuhkojen vajaatoiminnasta johtuvaa rasitusintoleranssia ja pulssioksimetria >= 92 % hengitettäessä huoneilmaa
• OSA 2: Ei merkkejä tai oireita sydämen vajaatoiminnasta potilaalla, jolla ei ole aiemmin ollut kongestiivista sydämen vajaatoimintaa, jolla ei ole aiempaa altistumista kardiotoksisille lääkkeille eikä sydämen sädehoitoa; TAI lyhennetty fraktio >= 27 % tai poistofraktio >= 50 % kaikukardiogrammissa
• OSA 2: Seerumin lipaasi = < ULN seulonnassa

• OSA 2: Potilaat, joilla on hoidettu keskushermoston etäpesäke, ovat kelvollisia, jos kliinisen tutkimuksen ja aivokuvauksen (magneettikuvaus [MRI] tai tietokonetomografia [CT]) perusteella ei ole havaittu etenemisen merkkejä vähintään 4 viikkoon keskushermostoon kohdistetun hoidon jälkeen. seulonnan aikana

  • Potilaat, joilla on uusi tai etenevä keskushermoston etäpesäke (aktiivinen metastaasi) tai leptomeningeaalinen sairaus, ovat kelvollisia, jos hoitava lääkäri katsoo, että välitöntä keskushermostoon kohdistettua hoitoa ei tarvita eikä sitä todennäköisesti tarvita vähintään 6 viikkoon hoidon aloittamisen jälkeen, sekä riski-hyötysuhde. potilaan ja tutkijan analyysi (keskustelu) suosii osallistumista tutkimukseen

• OSA 2: Ihmisen immuunikatovirus (HIV): Infektoituneet potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei havaita 6 kuukauden aikana ennen hoidon aloittamista, ovat kelvollisia.

  • Huomautus: HIV-statuksen rutiinitarkastusta ennen ilmoittautumista ei vaadita

• OSA 2: Hepatiitti B -virus (HBV): Potilaat, joilla on todisteita kroonisesta infektiosta, jonka viruskuormitusta ei voida havaita, ovat kelvollisia. Suppressiivinen hoito on sallittu, jos se on aiheellista

  • Huomautus: Rutiininomaista HBV-tilan seulontaa ennen ilmoittautumista ei vaadita

• OSA 2: C-hepatiittivirus (HCV): Infektoituneet potilaat, joita hoidetaan tällä hetkellä havaitsemattomalla viruskuormalla, ovat kelvollisia. Potilaiden, joilla on aiemmin ollut infektio, on oltava hoidettu ja parantunut

  • Huomautus: HCV-tilan rutiinitarkastusta ennen ilmoittautumista ei vaadita
• OSA 2: Potilaiden on toimitettava hoitoa edeltävä kasvainkudosnäyte (perusnäyte) korrelatiivisia eksploriatiivisia biologiatutkimuksia varten. Näyte voi olla arkistoitu tai tuleva, lääketieteellisesti välttämättömästä leikkauksesta, biopsiasta tai leikkauksesta. Kudosta ei hankita pelkästään tätä koetta varten. Näyte viimeisimmän pahenemis-/etenemisajankohdasta on edullinen, mutta ei pakollinen. Edustavan näytteen toimittaminen kaikista saatavilla olevista leesioista (arkistoiduista ja mahdollisista) on erittäin suositeltavaa. Jos saatavilla, osan 1 jäännöskudosta voidaan käyttää peruskudosnäytevaatimuksen täyttämiseen; lisäkudosta voidaan kuitenkin tarvita, jos jäännöskudosta ei ole riittävästi
• OSA 2: Kaikilla potilailla ja/tai heidän vanhemmillaan tai laillisesti valtuutetuilla edustajilla on oltava kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus. Suostumus hankitaan tarvittaessa paikallisten käytäntöjen mukaisesti. Potilaita, joiden päätöksentekokyky on heikentynyt, ei suljeta pois

Poissulkemiskriteerit:

• OSA 1: Potilaat, joilla on ollut autoimmuunisairaus
• OSA 1: Potilaat, joilla on ollut interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus, eivät ole tukikelpoisia
• OSA 1: Potilaat, joille on tehty kiinteä elinsiirto tai allogeeninen kantasolusiirto, eivät ole kelvollisia
• OSA 1: Potilaat, joita on aiemmin hoidettu anti-PD-1/PD-L1- ja anti-CTLA-4-estäjien yhdistelmällä, eivät ole kelvollisia

• OSA 2: Potilaat, jotka tarvitsevat systeemisiä kortikosteroideja tai muita immunosuppressiivisia hoitomuotoja 7 päivän aikana ennen hoidon aloittamista, eivät ole kelvollisia

  • Hoidon aloittamisen jälkeen systeemiset kortikosteroidit tai muut immunosuppressiivisen hoidon muodot ovat sallittuja, jos niitä annetaan toksisuuden, kasvaimen pahenemisen tai pseudo-progression hoitoon, ja niitä voidaan pienentää. Useimmissa tapauksissa tutkimushoitoa on jatkettava, kunnes annosta pienennetään 10 mg:aan/vrk prednisonia tai vastaavaan. Protokollan päätutkijaa on kuultava ennen hoidon jatkamista
  • Fysiologiset kortikosteroidit ovat sallittuja enintään 5 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
  • Paikalliset, okulaariset, nivelensisäiset, nenänsisäiset, inhaloitavat kortikosteroidit ovat sallittuja
  • Keskushermostokasvaimia sairastavien potilaiden, jotka saavat steroideja kallonsisäisen massan vaikutuksen vuoksi, on voitava lopettaa ne vähintään 7 päivää ennen hoidon aloittamista
• OSA 2: Potilaat, jotka saavat muita syöpälääkkeitä, eivät ole tukikelpoisia
• OSA 2: Potilaat, jotka saavat tai ovat saaneet muita tutkimusaineita 14 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista, eivät ole kelvollisia

• OSA 2: Potilaat, joilla on keskushermoston kasvaimia, joilla on jokin seuraavista kuvantamisominaisuuksista, eivät ole kelvollisia:

  • Kasvain, jossa on merkkejä tyrästä tai massavaikutuksesta, joka johtaa vakavaan keskilinjan siirtymään
  • Kasvain > 6 cm yksittäisessä maksimimitassa
  • Kasvain, jolla on tutkijan mielestä merkittävä massavaikutus
• OSA 2: Potilaat, joilla on hallitsematon sairaus/sairaus, joka rajoittaisi tutkimusvaatimusten noudattamista, eivät ole tukikelpoisia. Näitä ovat muun muassa jatkuva aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka III tai IV), epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriöt, psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet

• OSA 2: Tutkimusaineilla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Lisääntymiskykyisillä naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin kuluessa ennen hoidon aloittamista. Muita raskaustestejä (seerumi tai virtsa) tulee tehdä tutkimukseen osallistumisen aikana paikallisten standardien ja ohjeiden mukaisesti

  • Lisääntymiskykyiset naiset eivät saa osallistua, elleivät he ole suostuneet käyttämään tehokasta ehkäisymenetelmää (hormonaalista ehkäisymenetelmää tai estemenetelmää, raittiutta) ennen tutkimukseen osallistumista hoidon ajan ja seuraavasti:

    • 5 kuukautta viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen
    • 3 kuukautta viimeisen ipilimumabiannoksen jälkeen
  • Jos naispotilas tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen tulee ilmoittaa asiasta välittömästi tutkijalle.
  • Koska imettävillä imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin hoidosta tutkimusaineilla, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tutkimuksen aikana.
  • Miesten ei tarvitse käyttää ehkäisyä
  • Huomaa: Lisääntymiskykyiset naiset määritellään kuukautisten alkamisen jälkeen ja jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä (eli kahdenvälinen salpingektomia, molemminpuolinen munanpoisto, täydellinen kohdun poisto).

• OSA 2: Potilaat, joilla on ollut autoimmuunisairaus (kuten autoimmuunisairaus tai tulehduksellinen suolistosairaus), jotka ovat vaatineet systeemistä hoitoa 2 vuoden aikana ennen hoidon aloittamista, eivät ole kelvollisia

  • Oireettomat laboratorioarvojen poikkeavuudet (esim. antinukleaarinen vasta-aine [ANA], reumatekijä, muuttuneet kilpirauhastutkimukset) ovat sallittuja, jos autoimmuunihäiriödiagnoosia ei ole
  • Atopiaan liittyvät sairaudet (esim. astma, allerginen nuha, atooppinen ihottuma) ovat sallittuja
  • Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini, fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito) ei pidetä systeemisen hoidon muotona
• OSA 2: Potilaat, joilla on aiemmin ollut interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus, eivät ole tukikelpoisia
• OSA 2: Potilaat, joille on tehty kiinteä elinsiirto tai allogeeninen kantasolusiirto, eivät ole kelvollisia
• OSA 2: Potilaat, joilla on aiemmin ollut asteen 4 hengenvaarallinen reaktio tai muu haittavaikutus, joka tutkijan mielestä sulkee pois