Testen der Kombination von zwei Immuntherapeutika (Nivolumab und Ipilimumab) bei Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierenden/refraktären Krebserkrankungen, die eine erhöhte Anzahl genetischer Veränderungen aufweisen, die 3CI-Studie

Einschlusskriterien:

• TEIL 1: Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose, des Rückfalls oder des Wiederauftretens eine histologisch oder zytologisch bestätigte Malignität aufweisen. Die Patienten müssen rezidivierende oder refraktäre Krebserkrankungen haben, für die es keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind

  • Patienten mit mehreren gleichzeitigen und/oder aufeinanderfolgenden Neoplasien sind förderfähig
  • Patienten mit Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS) sind geeignet, mit Ausnahme von Patienten mit diffusem intrinsischem Pontin-Gliom
  • Patienten mit Lymphom sind förderfähig; Patienten mit Leukämie sind ausgeschlossen
  • Chemotherapie-naive Patienten kommen in Fällen in Frage, in denen die Erstlinientherapie keine Chemotherapie umfasst (z. B. Operation nur zur Behandlung des Ependymoms).

• TEIL 1: Patienten müssen Nachweise für eines oder mehrere der folgenden Kriterien bei aktuellem oder früherem Tumor haben:

  • Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H)
  • Mutation, die einen funktionellen Verlust der Mismatch-Reparatur-Genexpression verursacht (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, MSH3)
  • Hypermutation bei jedem Tumor (einschließlich primärer Malignität bei Patienten mit Rückfall oder früheren Krebsdiagnosen)
  • Funktionelle Mutation von POLE- oder POLD1-Genen
  • Ein Syndrom, das mit einer hypermutierten Krebsprädisposition verbunden ist, wie z. B. kongenitaler Mismatch-Reparaturmangel (CMMRD), Lynch-Syndrom oder Xeroderma pigmentosum (XP), ist ebenfalls zulässig
  • Andere Faktoren oder Sequenznachweise, die oben nicht aufgeführt sind, die jedoch auf einen hypermutierten Krebs hinweisen können, können nach Rücksprache mit dem Prüfarzt des Protokolls zugelassen werden

• TEIL 1: Für die molekulare Profilerstellung, einschließlich TMB-Analyse, muss eine Tumorgewebeprobe bereitgestellt werden. Die Probe kann archiviert oder prospektiv sein und von einer medizinisch notwendigen Operation, Biopsie oder Exzision stammen. Gewebe wird nicht nur für diese Studie gewonnen. Eine Probe vom Zeitpunkt des letzten Rückfalls/Progression wird bevorzugt, ist aber nicht zwingend erforderlich

  • Gewebe wird bevorzugt. Falls erforderlich, kann jedoch zuvor extrahierte DNA mit Zustimmung des Studienleiters verwendet werden, wenn sie in einem klinisch zertifizierten Labor extrahiert und in einer mit Foundation Medicine Inc. (FMI), TMB-Assays kompatiblen Weise aufbereitet wurde
• TEIL 1: Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den örtlichen Richtlinien eingeholt. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit werden nicht ausgeschlossen

• TEIL 2: Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose, des Rückfalls oder des Wiederauftretens eine histologisch oder zytologisch bestätigte Malignität aufweisen. Die Patienten müssen rezidivierende oder refraktäre Krebserkrankungen haben, für die es keine heilenden oder palliativen Standardmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind

  • Patienten mit mehreren gleichzeitigen und/oder aufeinanderfolgenden Neoplasien sind förderfähig
  • Patienten mit ZNS-Tumoren sind geeignet, mit Ausnahme von Patienten mit diffusem intrinsischem Pontin-Gliom oder voluminösen Tumoren
  • Patienten mit Lymphom sind geeignet (vorausgesetzt, andere Kriterien, wie z. B. Knochenmarkfunktion, sind erfüllt); Patienten mit Leukämie sind ausgeschlossen
  • Chemotherapie-naive Patienten kommen in Fällen in Frage, in denen die Erstlinientherapie keine Chemotherapie umfasst (z. B. Operation nur zur Behandlung des Ependymoms).

• TEIL 2: Die Patienten müssen eine messbare Krankheit haben

  • Patienten mit Neuroblastom ohne messbares Weichgewebe, aber mit akuter Iobenguan (MIBG)-Krankheit sind geeignet
  • Patienten mit ausschließlicher Knochenmarkerkrankung sind ausgeschlossen
• TEIL 2: Die Patienten müssen eine Krebsbestätigung mit einem TMB von >= 10 Mutationen (Mut)/Megabase (Mb) haben, wie durch ein von Foundation Medicine Inc. (FMI) durchgeführtes NGS-Panel (Next Generation Sequencing) für zielgerichtete Krebsgene bestimmt. Der Nachweis der TMB-Berechtigung kann aus der Teilnahme an Teil 1 oder einem zuvor erworbenen FMI-Bericht stammen

• TEIL 2: Die Patienten müssen sich von den akuten toxischen Wirkungen aller früheren Krebstherapien erholt haben (mit Ausnahme von Alopezie und Lymphopenie).

  • Eine vorherige Behandlung mit Nivolumab und/oder anderen Anti-PD-1/PD-L1-Inhibitoren ist zulässig
  • Eine vorherige Behandlung mit Ipilimumab und/oder anderen Anti-CTLA-4-Inhibitoren ist zulässig
  • Eine vorherige Behandlung mit kombinierten Anti-PD-1/PD-L1- und Anti-CTLA-4-Inhibitoren ist nicht zulässig

• TEIL 2: Für die Vortherapie gelten folgende Fristen. Patienten müssen haben:

  • Zytotoxische Chemotherapie: Mindestens 21 Tage vor Behandlungsbeginn ab der letzten Dosis einer zytotoxischen oder myelosuppressiven Chemotherapie; mindestens 42 Tage bei vorheriger Einnahme von Nitrosoharnstoff (z. B. Lomustin, CCNU)
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 7 Tage vor Behandlungsbeginn ab der letzten Dosis des kurzwirksamen Wachstumsfaktors; mindestens 14 Tage lang wirkend
  • Arzneimittel gegen Krebs, die nicht als myelosuppressiv bekannt sind: Mindestens 7 Tage vor Beginn der Behandlung ab der letzten Dosis
  • Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren): Mindestens 21 Tage vor Behandlungsbeginn ab der letzten Dosis
  • Antikörper: Mindestens 21 Tage vor Behandlungsbeginn ab der letzten Dosis und Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad =< 1 zurückgegangen sein
  • Strahlentherapie: Mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung mit lokaler Strahlentherapie; mindestens 150 Tage nach Ganzkörperbestrahlung (TBI), kraniospinaler Strahlentherapie oder Bestrahlung von >= 50 % des Beckens; mindestens 42 Tage vor einer anderen erheblichen Knochenmarkbestrahlung
  • Radiopharmazeutische Therapie (z. B. 131I-MIBG): Mindestens 42 Tage vor Behandlungsbeginn einer systemisch verabreichten radiopharmazeutischen Therapie
  • Autologe Stammzellinfusion einschließlich Boost-Infusion: Mindestens 42 Tage vor Behandlungsbeginn
  • Zelltherapie: Mindestens 42 Tage vor Beginn der Behandlung mit jeder Art von Zelltherapie
• TEIL 2: Lansky Play Score >= 50 wenn =<16 Jahre alt; Karnofsky-Leistungsskala >= 50, wenn =< 16 Jahre alt. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber einen Rollstuhl benutzen, werden zum Zweck der Beurteilung des Leistungsstatus als gehfähig betrachtet
• TEIL 2: Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 750/mm^3 (0,75 x 10^9/L)
• TEIL 2: Thrombozytenzahl >= 75.000/mm^3 (75 x 10^9/l), transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen mindestens 7 Tage vor Behandlungsbeginn

• TEIL 2: Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2; ODER Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

  • Alter: 1 bis < 2 Jahre; Maximales Serumkreatinin: 0,6 mg/dL; 53 umol/l (männlich); 0,6 mg/dl; 53 umol/l (weiblich)
  • Alter: 2 bis < 6 Jahre; Maximales Serumkreatinin: 0,8 mg/dL; 71 umol/l (männlich); 0,8 mg/dl; 71 umol/l (weiblich)
  • Alter: 6 bis < 10 Jahre; Maximales Serumkreatinin: 1 mg/dL; 88 umol/l (männlich); 1 mg/dl; 88 umol/l (weiblich)
  • Alter: 10 bis < 13 Jahre; Maximales Serumkreatinin: 1,2 mg/dL; 106 umol/l (männlich); 1,2 mg/dl; 106 umol/l (weiblich)
  • Alter: 13 bis < 16 Jahre; Maximales Serumkreatinin: 1,5 mg/dL; 133 umol/l (männlich); 1,4 mg/dl; 124 umol/l (weiblich)
  • Alter: >= 16 Jahre; Maximales Serumkreatinin: 1,7 mg/dL; 150 umol/l (männlich); 1,4 mg/dl; 124 umol/l (weiblich)
• TEIL 2: Bilirubin (Summe aus konjugiertem und nicht konjugiertem) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• TEIL 2: Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 135 U/L (d. h. 3 x ULN). Für die Zwecke dieser Studie beträgt die ULN für ALT (SGPT) 45 U/L
• TEIL 2: Kein Hinweis auf Dyspnoe in Ruhe, keine Belastungsintoleranz aufgrund von Lungeninsuffizienz und Pulsoximetrie >= 92 % beim Atmen von Raumluft
• TEIL 2: Keine Anzeichen oder Symptome einer Herzinsuffizienz bei einem Patienten ohne kongestive Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte, ohne vorherige Exposition gegenüber kardiotoxischen Arzneimitteln und ohne Bestrahlung des Herzens; ODER Verkürzungsfraktion von >= 27 % oder Ejektionsfraktion von >= 50 % laut Echokardiogramm
• TEIL 2: Serumlipase =< ULN beim Screening

• TEIL 2: Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen sind förderfähig, wenn mindestens 4 Wochen nach ZNS-gerichteter Behandlung keine Anzeichen einer Progression vorliegen, wie durch klinische Untersuchung und Bildgebung des Gehirns (Magnetresonanztomographie [MRI] oder Computertomographie [CT]-Scan) festgestellt wurde. während der Vorführung

  • Patienten mit neuen oder fortschreitenden ZNS-Metastasen (aktive Metastasen) oder leptomeningealen Erkrankungen sind förderfähig, wenn der behandelnde Arzt feststellt, dass eine sofortige ZNS-gerichtete Behandlung nicht erforderlich ist und für mindestens 6 Wochen nach Behandlungsbeginn wahrscheinlich nicht erforderlich ist und ein Nutzen-Risiko-Verhältnis besteht Analyse (Gespräch) durch Patient und Prüfarzt spricht für die Teilnahme an der Studie

• TEIL 2: Humanes Immunschwächevirus (HIV): Infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn sind teilnahmeberechtigt

  • Hinweis: Ein routinemäßiges Screening auf HIV-Status vor der Einschreibung ist nicht erforderlich

• TEIL 2: Hepatitis-B-Virus (HBV): Patienten mit Anzeichen einer chronischen Infektion mit nicht nachweisbarer Viruslast sind teilnahmeberechtigt. Unterdrückungstherapie, falls angezeigt, ist erlaubt

  • Hinweis: Ein routinemäßiges Screening auf HBV-Status vor der Einschreibung ist nicht erforderlich

• TEIL 2: Hepatitis-C-Virus (HCV): Infizierte Patienten, die derzeit mit einer nicht nachweisbaren Viruslast behandelt werden, sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit einer Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein

  • Hinweis: Ein routinemäßiges Screening auf HCV-Status vor der Einschreibung ist nicht erforderlich
• TEIL 2: Die Patienten müssen eine Tumorgewebeprobe vor der Behandlung (Grundlinienprobe) für korrelative explorative biologische Studien zur Verfügung stellen. Die Probe kann archiviert oder prospektiv sein und von einer medizinisch notwendigen Operation, Biopsie oder Exzision stammen. Gewebe wird nicht nur für diese Studie gewonnen. Eine Probe vom Zeitpunkt des letzten Rückfalls/Progression wird bevorzugt, ist aber nicht zwingend erforderlich. Die Einreichung einer repräsentativen Probe aller verfügbaren Läsionen (archivierte und prospektive) wird dringend empfohlen. Falls verfügbar, kann Restgewebe aus Teil 1 verwendet werden, um die Anforderungen an die Basisgewebeprobe zu erfüllen; jedoch kann zusätzliches Gewebe erforderlich sein, wenn das Restgewebe nicht ausreicht
• TEIL 2: Alle Patienten und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen in der Lage sein zu verstehen und bereit sein, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den örtlichen Richtlinien eingeholt. Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit werden nicht ausgeschlossen

Ausschlusskriterien:

• TEIL 1: Patienten mit Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte
• TEIL 1: Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder Pneumonitis in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt
• TEIL 1: Patienten, die eine solide Organtransplantation oder eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• TEIL 1: Patienten, die zuvor mit einer Kombination aus Anti-PD-1/PD-L1- und Anti-CTLA-4-Inhibitoren behandelt wurden, sind nicht geeignet

• TEIL 2: Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn systemische Kortikosteroide oder andere Formen der immunsuppressiven Therapie benötigen, sind nicht geeignet

  • Nach Behandlungsbeginn sind systemische Kortikosteroide oder andere Formen der immunsuppressiven Therapie zulässig, wenn sie zur Behandlung von Toxizität, Tumor-Flare oder Pseudo-Progression verabreicht werden, und können ausgeschlichen werden. In den meisten Fällen muss die Studienbehandlung ausgesetzt werden, bis die Dosis auf 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent reduziert wird. Vor der Wiederaufnahme der Behandlung muss der Studienleiter des Protokolls konsultiert werden
  • Physiologische Kortikosteroide bis zu 5 mg/Tag Prednison oder Äquivalent sind erlaubt
  • Topische, okulare, intraartikuläre, intranasale, inhalative Kortikosteroide sind erlaubt
  • Patienten mit ZNS-Tumoren, die Steroide zur intrakraniellen Massenwirkung erhalten, müssen diese mindestens 7 Tage vor Behandlungsbeginn absetzen können
• TEIL 2: Patienten, die andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• TEIL 2: Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor Behandlungsbeginn andere Prüfsubstanzen erhalten oder erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt

• TEIL 2: Patienten mit ZNS-Tumoren mit einem der folgenden Merkmale in der Bildgebung sind nicht teilnahmeberechtigt:

  • Tumor mit Anzeichen einer unkalierten Herniation oder eines Masseneffekts, der zu einer schweren Mittellinienverschiebung führt
  • Tumor > 6 cm in einzelner maximaler Abmessung
  • Tumor, der nach Meinung des Prüfarztes einen signifikanten Masseneffekt zeigt
• TEIL 2: Patienten mit unkontrollierten interkurrenten Erkrankungen/Zuständen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden, sind nicht teilnahmeberechtigt. Dazu gehören unter anderem anhaltende aktive Infektionen, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse III oder IV), instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen

• TEIL 2: Die Studienwirkstoffe haben das Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Zusätzliche Schwangerschaftstests (Serum oder Urin) sollten während der Studienteilnahme gemäß den lokalen Standards und Richtlinien durchgeführt werden

  • Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, vor Beginn der Studie und für die Dauer der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden, und zwar wie folgt:

    • Ein Zeitraum von 5 Monaten nach der letzten Nivolumab-Dosis
    • Ein Zeitraum von 3 Monaten nach der letzten Ipilimumab-Dosis
  • Sollte eine Patientin schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie den Prüfarzt unverzüglich informieren
  • Aufgrund des unbekannten, aber potenziellen Risikos für unerwünschte Ereignisse (AEs) bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter mit den Studienwirkstoffen muss das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter während der Studie behandelt wird
  • Männer müssen keine Verhütungsmaßnahmen anwenden
  • Hinweis: Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die das Einsetzen der Menarche hinter sich haben und nicht chirurgisch steril sind (d. h. bilaterale Salpingektomie, bilaterale Ovarektomie, vollständige Hysterektomie).

• TEIL 2: Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte (z. B. autoimmune Schilddrüsenerkrankung oder entzündliche Darmerkrankung), die innerhalb von 2 Jahren vor Behandlungsbeginn eine systemische Behandlung erforderte, sind nicht förderfähig

  • Asymptomatische Laboranomalien (z. B. antinukleäre Antikörper [ANA], Rheumafaktor, veränderte Schilddrüsenuntersuchungen) sind zulässig, wenn keine Diagnose einer Autoimmunerkrankung vorliegt
  • Atopiebedingte Erkrankungen (z. B. Asthma, allergische Rhinitis, atopische Dermatitis) sind zulässig
  • Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin, physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung
• TEIL 2: Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung oder Pneumonitis in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt
• TEIL 2: Patienten, die eine solide Organtransplantation oder eine allogene Stammzelltransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• TEIL 2: Patienten mit früheren lebensbedrohlichen Reaktionen Grad 4 oder anderen Nebenwirkungen, die nach Meinung des Prüfarztes ausgeschlossen werden können