Testando a combinação de dois medicamentos de imunoterapia (nivolumabe e ipilimumabe) em crianças, adolescentes e pacientes adultos jovens com câncer recidivante/refratário que apresentam um número aumentado de alterações genéticas, o estudo 3CI

Critério de inclusão:

• PARTE 1: Os pacientes devem ter malignidade confirmada histologicamente ou citologicamente no momento do diagnóstico inicial, recidiva ou recorrência. Os pacientes devem ter câncer recorrente ou refratário para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes

  • Pacientes com múltiplas neoplasias simultâneas e/ou sequenciais são elegíveis
  • Pacientes com tumores do sistema nervoso central (SNC) são elegíveis, exceto aqueles com glioma pontino intrínseco difuso
  • Pacientes com linfoma são elegíveis; pacientes com leucemia são excluídos
  • Pacientes virgens de quimioterapia são elegíveis nos casos em que a terapia de primeira linha não inclui quimioterapia (por exemplo, cirurgia apenas para tratamento de ependimoma)

• PARTE 1: Os pacientes devem ter evidência de um ou mais dos seguintes critérios no tumor atual ou anterior:

  • Instabilidade de microssatélites (MSI-H)
  • Mutação que causa perda funcional da expressão gênica de reparo de incompatibilidade (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, MSH3)
  • Hipermutação em qualquer tumor (incluindo malignidade primária para pacientes com recidiva ou diagnóstico prévio de câncer)
  • Mutação funcional dos genes POLE ou POLD1
  • Uma síndrome ligada à predisposição ao câncer hipermutante, como deficiência congênita de reparo incompatível (CMRD), síndrome de Lynch ou xeroderma pigmentoso (XP) também é permitida
  • Outros fatores ou evidências de sequenciamento não listados acima, mas que podem ser preditivos de câncer hipermutante, podem ser permitidos após discussão com o investigador principal do protocolo

• PARTE 1: Uma amostra de tecido tumoral deve ser fornecida para perfil molecular, incluindo análise de TMB. A amostra pode ser de arquivo ou prospectiva, de uma cirurgia, biópsia ou excisão medicamente necessária. O tecido não será obtido apenas para este teste. Uma amostra da época da recaída/progressão mais recente é preferida, mas não obrigatória

  • O tecido é o preferido. No entanto, se necessário, o DNA previamente extraído pode ser usado com a aprovação do investigador principal do protocolo, se extraído em um laboratório clinicamente certificado e preparado de maneira compatível com o ensaio TMB da Foundation Medicine Inc. (FMI).
• PARTE 1: Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legalmente autorizados devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito. O consentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com a política local. Pacientes com capacidade de tomada de decisão prejudicada não serão excluídos

• PARTE 2: Os pacientes devem ter malignidade confirmada histológica ou citologicamente no momento do diagnóstico inicial, recidiva ou recorrência. Os pacientes devem ter câncer recorrente ou refratário para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não existem ou não são mais eficazes

  • Pacientes com múltiplas neoplasias simultâneas e/ou sequenciais são elegíveis
  • Pacientes com tumores do SNC são elegíveis, exceto aqueles com glioma pontino intrínseco difuso ou tumores volumosos
  • Pacientes com linfoma são elegíveis (desde que outros critérios, como função da medula óssea, sejam atendidos); pacientes com leucemia são excluídos
  • Pacientes virgens de quimioterapia são elegíveis nos casos em que a terapia de primeira linha não inclui quimioterapia (por exemplo, cirurgia apenas para tratamento de ependimoma)

• PARTE 2: Os pacientes devem ter doença mensurável

  • Pacientes com neuroblastoma sem tecido mole mensurável, mas com doença ávida por iobenguano (MIBG) são elegíveis
  • Pacientes com doença apenas da medula óssea são excluídos
• PARTE 2: Os pacientes devem ter confirmação de câncer com um TMB de >= 10 mutações (mut)/megabase (Mb) conforme determinado por um painel de gene de câncer direcionado de sequenciamento de próxima geração (NGS) realizado pela Foundation Medicine Inc. (FMI). A prova de elegibilidade do TMB pode ser da participação na Parte 1 ou de um relatório FMI adquirido anteriormente

• PARTE 2: Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anticancerígenas anteriores (com exceção de alopecia e linfopenia)

  • O tratamento prévio com nivolumab e/ou outros inibidores anti-PD-1/PD-L1 é permitido
  • O tratamento prévio com ipilimumabe e/ou outros inibidores anti-CTLA-4 é permitido
  • O tratamento prévio com inibidores anti-PD-1/PD-L1 e anti-CTLA-4 combinados não é permitido

• PARTE 2: Os seguintes períodos de tempo se aplicam à terapia anterior. Os pacientes devem ter:

  • Quimioterapia citotóxica: Pelo menos 21 dias antes do início do tratamento desde a última dose de quimioterapia citotóxica ou mielossupressora; pelo menos 42 dias se nitrosourea anterior (como lomustina, CCNU)
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 7 dias antes do início do tratamento desde a última dose do fator de crescimento de ação curta; pelo menos 14 dias para ação prolongada
  • Agentes anticâncer não conhecidos por serem mielossupressores: Pelo menos 7 dias antes do início do tratamento desde a última dose
  • Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos): Pelo menos 21 dias antes do início do tratamento a partir da última dose
  • Anticorpos: Pelo menos 21 dias antes do início do tratamento desde a última dose e a toxicidade relacionada à terapia de anticorpos anterior deve ser recuperada para grau = < 1
  • Radioterapia: Pelo menos 14 dias antes do início do tratamento de radioterapia local; pelo menos 150 dias de irradiação total do corpo (TCE), radioterapia cranioespinhal ou radiação para >= 50% da pelve; pelo menos 42 dias de outra radiação substancial da medula óssea
  • Terapia radiofarmacêutica (por exemplo, 131I-MIBG): Pelo menos 42 dias antes do início do tratamento de terapia radiofarmacêutica administrada sistemicamente
  • Infusão autóloga de células-tronco, incluindo infusão de reforço: Pelo menos 42 dias antes do início do tratamento
  • Terapia celular: Pelo menos 42 dias antes do início do tratamento de qualquer tipo de terapia celular
• PARTE 2: Pontuação da jogada de Lansky >= 50 se =<16 anos de idade; Escala de desempenho de Karnofsky >= 50 se =< 16 anos de idade. Pacientes incapazes de andar devido à paralisia, mas que usam cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do estado de desempenho
• PARTE 2: Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) >= 750/mm^3 (0,75 x 10^9/L)
• PARTE 2: Contagem de plaquetas >= 75.000/mm^3 (75 x 10^9/L), independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas pelo menos 7 dias antes do início do tratamento

• PARTE 2: Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2; OU creatinina sérica com base na idade/sexo da seguinte forma:

  • Idade: 1 a < 2 anos; Creatinina sérica máxima: 0,6 mg/dL; 53 umol/L (macho); 0,6 mg/dL; 53 umol/L (fêmea)
  • Idade: 2 a < 6 anos; Creatinina sérica máxima: 0,8 mg/dL; 71 umol/L (masculino); 0,8 mg/dL; 71 umol/L (fêmea)
  • Idade: 6 a < 10 anos; Creatinina sérica máxima: 1 mg/dL; 88 umol/L (macho); 1 mg/dL; 88 umol/L (fêmea)
  • Idade: 10 a < 13 anos; Creatinina sérica máxima: 1,2 mg/dL; 106 umol/L (macho); 1,2 mg/dL; 106 umol/L (fêmea)
  • Idade: 13 a < 16 anos; Creatinina sérica máxima: 1,5 mg/dL; 133 umol/L (macho); 1,4 mg/dL; 124 umol/L (fêmea)
  • Idade: >= 16 anos; Creatinina sérica máxima: 1,7 mg/dL; 150 umol/L (macho); 1,4 mg/dL; 124 umol/L (fêmea)
• PARTE 2: Bilirrubina (soma de conjugados e não conjugados) =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) para a idade
• PARTE 2: Alanina aminotransferase (ALT) (sérica glutamato piruvato transaminase [SGPT]) = < 135 U/L (ou seja, 3 x LSN). Para os propósitos deste estudo, o LSN para ALT (SGPT) é 45 U/L
• PARTE 2: Sem evidência de dispneia em repouso, sem intolerância ao exercício devido a insuficiência pulmonar e oximetria de pulso >= 92% durante a respiração em ar ambiente
• PARTE 2: Sem sinais ou sintomas de insuficiência cardíaca em um paciente sem história de insuficiência cardíaca congestiva, sem exposição prévia a drogas cardiotóxicas e sem radioterapia no coração; OU fração de encurtamento >= 27% ou fração de ejeção >= 50% por ecocardiograma
• PARTE 2: Lipase sérica =< LSN na triagem

• PARTE 2: Os pacientes com metástase do SNC tratada são elegíveis se não houver evidência de progressão por pelo menos 4 semanas após o tratamento direcionado ao SNC, conforme verificado por exame clínico e imagem cerebral (ressonância magnética [MRI] ou tomografia computadorizada [TC]) durante a triagem

  • Pacientes com metástase do SNC nova ou progressiva (metástase ativa) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento imediato direcionado ao SNC não é necessário e é improvável que seja necessário por pelo menos 6 semanas após o início do tratamento, e um risco-benefício análise (discussão) pelo paciente e investigador favorece a participação no estudo

• PARTE 2: Vírus da imunodeficiência humana (HIV): Pacientes infectados em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses antes do início do tratamento são elegíveis

  • Nota: A triagem de rotina para o status de HIV antes da inscrição não é necessária

• PARTE 2: Vírus da Hepatite B (HBV): Pacientes com evidência de infecção crônica com carga viral indetectável são elegíveis. A terapia supressiva, se indicada, é permitida

  • Nota: A triagem de rotina para o status de HBV antes da inscrição não é necessária

• PARTE 2: Vírus da Hepatite C (HCV): Pacientes infectados atualmente em tratamento com carga viral indetectável são elegíveis. Pacientes com histórico de infecção devem ter sido tratados e curados

  • Nota: A triagem de rotina para o status de HCV antes da inscrição não é necessária
• PARTE 2: Os pacientes devem fornecer uma amostra de tecido tumoral pré-tratamento (amostra de linha de base) para estudos de biologia exploratória correlativa. A amostra pode ser de arquivo ou prospectiva, de uma cirurgia, biópsia ou excisão medicamente necessária. O tecido não será obtido apenas para este teste. Uma amostra da época da recidiva/progressão mais recente é preferida, mas não obrigatória. O envio de uma amostra representativa de todas as lesões disponíveis (de arquivo e prospectivas) é fortemente encorajado. Se disponível, o tecido residual da Parte 1 pode ser usado para atender ao requisito de amostra de tecido de linha de base; no entanto, tecido adicional pode ser necessário se o tecido residual for insuficiente
• PARTE 2: Todos os pacientes e/ou seus pais ou representantes legalmente autorizados devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito. O consentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com a política local. Pacientes com capacidade de tomada de decisão prejudicada não serão excluídos

Critério de exclusão:

• PARTE 1: Pacientes com história de doença autoimune
• PARTE 1: Pacientes com história de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não são elegíveis
• PARTE 1: Pacientes que receberam transplante de órgão sólido ou transplante alogênico de células-tronco não são elegíveis
• PARTE 1: Pacientes que foram previamente tratados com uma combinação de inibidores anti-PD-1/PD-L1 e anti-CTLA-4 não são elegíveis

• PARTE 2: Pacientes que necessitam de corticosteroides sistêmicos ou outras formas de terapia imunossupressora 7 dias antes do início do tratamento não são elegíveis

  • Após o início do tratamento, corticosteroides sistêmicos ou outras formas de terapia imunossupressora são permitidos se administrados para o tratamento de toxicidade, exacerbação tumoral ou pseudoprogressão e podem ser reduzidos gradualmente. Na maioria dos casos, o tratamento em estudo deve ser suspenso até que a dose seja reduzida para 10 mg/dia de prednisona ou equivalente. O investigador principal do protocolo deve ser consultado antes de retomar o tratamento
  • Corticosteróides fisiológicos até 5 mg/dia de prednisona ou equivalente são permitidos
  • Corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios são permitidos
  • Pacientes com tumores do SNC recebendo esteróides para efeito de massa intracraniana devem poder interrompê-los pelo menos 7 dias antes do início do tratamento
• PARTE 2: Pacientes que estão recebendo outro(s) agente(s) anticancerígeno(s) não são elegíveis
• PARTE 2: Os pacientes que estão recebendo ou receberam qualquer outro agente experimental nos 14 dias anteriores ao início do tratamento não são elegíveis

• PARTE 2: Pacientes com tumores do SNC com qualquer uma das seguintes características na imagem não são elegíveis:

  • Tumor com qualquer evidência de herniação uncal ou efeito de massa levando a desvio grave da linha média
  • Tumor > 6 cm em dimensão única máxima
  • Tumor que, na opinião do investigador, mostra efeito de massa significativo
• PARTE 2: Pacientes com doença/condição intercorrente não controlada que limitaria a conformidade com os requisitos do estudo não são elegíveis. Isso inclui, mas não está limitado a, infecção ativa em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (classe III ou IV da New York Heart Association), angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença psiquiátrica/situações sociais

• PARTE 2: Os agentes do estudo têm potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. As fêmeas com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico negativo até 72 horas antes do início do tratamento. Testes de gravidez adicionais (soro ou urina) devem ser obtidos durante a participação no estudo de acordo com os padrões e diretrizes locais

  • As mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método eficaz de contracepção (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo, durante o tratamento e como segue:

    • Um período de 5 meses após a última dose de nivolumab
    • Um período de 3 meses após a última dose de ipilimumabe
  • Se uma paciente engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar o investigador imediatamente
  • Devido ao risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos (EAs) em lactentes secundários ao tratamento da mãe com os agentes do estudo, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada no estudo
  • Os homens não serão obrigados a usar medidas contraceptivas
  • Nota: Mulheres com potencial reprodutivo são definidas como aquelas que já passaram do início da menarca e não são cirurgicamente estéreis (ou seja, salpingectomia bilateral, ooforectomia bilateral, histerectomia completa)

• PARTE 2: Pacientes com história de doença autoimune (como doença autoimune da tireoide ou doença inflamatória intestinal) que requereu tratamento sistêmico dentro de 2 anos antes do início do tratamento não são elegíveis

  • Anormalidades laboratoriais assintomáticas (por exemplo, anticorpo antinuclear [ANA], fator reumatoide, estudos alterados da tireoide) são permitidas na ausência de um diagnóstico de doença autoimune
  • Condições relacionadas à atopia (por exemplo, asma, rinite alérgica, dermatite atópica) são permitidas
  • A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina, terapia de reposição fisiológica de corticosteroides) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico
• PARTE 2: Pacientes com histórico de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não são elegíveis
• PARTE 2: Pacientes que receberam transplante de órgãos sólidos ou transplante alogênico de células-tronco não são elegíveis
• PARTE 2: Pacientes com reação anterior de risco à vida de grau 4 ou outra reação adversa que, na opinião do investigador, impediria