Test de l'association de deux médicaments d'immunothérapie (nivolumab et ipilimumab) chez des enfants, des adolescents et des jeunes adultes atteints de cancers récidivants/réfractaires présentant un nombre accru de modifications génétiques, l'étude 3CI

Critère d'intégration:

• PARTIE 1 : Les patients doivent avoir une malignité confirmée histologiquement ou cytologiquement au moment du diagnostic initial, de la rechute ou de la récidive. Les patients doivent avoir un cancer récidivant ou réfractaire pour lequel les mesures curatives ou palliatives standards n'existent pas ou ne sont plus efficaces

  • Les patients atteints de plusieurs néoplasmes simultanés et/ou séquentiels sont éligibles
  • Les patients atteints de tumeurs du système nerveux central (SNC) sont éligibles, à l'exception de ceux atteints de gliome pontique intrinsèque diffus
  • Les patients atteints de lymphome sont éligibles ; les patients atteints de leucémie sont exclus
  • Les patients naïfs de chimiothérapie sont éligibles dans les cas où le traitement de première ligne n'inclut pas de chimiothérapie (par exemple, chirurgie uniquement pour la gestion de l'épendymome)

• PARTIE 1 : Les patients doivent avoir des preuves d'un ou plusieurs des critères suivants dans la tumeur actuelle ou antérieure :

  • Instabilité des microsatellites (MSI-H)
  • Mutation entraînant une perte fonctionnelle de l'expression des gènes de réparation des mésappariements (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, MSH3)
  • Hypermutation dans n'importe quelle tumeur (y compris les tumeurs malignes primitives pour les patients en rechute ou ayant déjà reçu un diagnostic de cancer)
  • Mutation fonctionnelle des gènes POLE ou POLD1
  • Un syndrome lié à une prédisposition au cancer hypermutant tel que le déficit congénital de réparation des mésappariements (CMMRD), le syndrome de Lynch ou le xeroderma pigmentosum (XP) est également autorisé
  • D'autres facteurs ou preuves de séquençage non énumérés ci-dessus mais qui peuvent être prédictifs d'un cancer hypermutant peuvent être autorisés après discussion avec l'investigateur principal du protocole

• PARTIE 1 : Un échantillon de tissu tumoral doit être fourni pour le profilage moléculaire, y compris l'analyse TMB. L'échantillon peut être archivistique ou prospectif, provenant d'une intervention chirurgicale médicalement nécessaire, d'une biopsie ou d'une excision. Les tissus ne seront pas obtenus uniquement pour cet essai. Un spécimen datant de la dernière rechute/progression est préférable, mais pas obligatoire

  • Le tissu est préféré. Cependant, si nécessaire, l'ADN précédemment extrait peut être utilisé avec l'approbation de l'investigateur principal du protocole s'il est extrait dans un laboratoire cliniquement certifié et préparé d'une manière compatible avec le test Foundation Medicine Inc. (FMI) TMB
• PARTIE 1 : Tous les patients et/ou leurs parents ou représentants légalement autorisés doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément à la politique locale. Les patients dont la capacité de prise de décision est altérée ne seront pas exclus

• PARTIE 2 : Les patients doivent avoir une malignité confirmée histologiquement ou cytologiquement au moment du diagnostic initial, de la rechute ou de la récidive. Les patients doivent avoir un cancer récidivant ou réfractaire pour lequel les mesures curatives ou palliatives standards n'existent pas ou ne sont plus efficaces

  • Les patients atteints de plusieurs néoplasmes simultanés et/ou séquentiels sont éligibles
  • Les patients atteints de tumeurs du SNC sont éligibles, à l'exception de ceux atteints de gliome pontique intrinsèque diffus ou de tumeurs volumineuses
  • Les patients atteints de lymphome sont éligibles (à condition que d'autres critères, tels que la fonction de la moelle osseuse, soient remplis) ; les patients atteints de leucémie sont exclus
  • Les patients naïfs de chimiothérapie sont éligibles dans les cas où le traitement de première ligne n'inclut pas de chimiothérapie (par exemple, chirurgie uniquement pour la gestion de l'épendymome)

• PARTIE 2 : Les patients doivent avoir une maladie mesurable

  • Les patients atteints de neuroblastome sans tissus mous mesurables mais avec une maladie avide d'iobenguane (MIBG) sont éligibles
  • Les patients atteints d'une maladie de la moelle osseuse uniquement sont exclus
• PARTIE 2 : Les patients doivent avoir la confirmation d'un cancer avec un TMB >= 10 mutations (mut)/mégabase (Mb) tel que déterminé par un panel de gènes de cancer ciblé de séquençage de nouvelle génération (NGS) réalisé par Foundation Medicine Inc. (FMI). La preuve de l'éligibilité au TMB peut provenir de la participation à la partie 1 ou d'un rapport FMI acquis précédemment

• PARTIE 2 : Les patients doivent avoir récupéré des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs (à l'exception de l'alopécie et de la lymphopénie)

  • Un traitement antérieur par nivolumab et/ou d'autres inhibiteurs anti-PD-1/PD-L1 est autorisé
  • Un traitement antérieur par ipilimumab et/ou d'autres inhibiteurs anti-CTLA-4 est autorisé
  • Un traitement antérieur avec des inhibiteurs combinés anti-PD-1/PD-L1 et anti-CTLA-4 n'est pas autorisé

• PARTIE 2 : Les délais suivants s'appliquent aux traitements antérieurs. Les patients doivent avoir :

  • Chimiothérapie cytotoxique : Au moins 21 jours avant le début du traitement à partir de la dernière dose de chimiothérapie cytotoxique ou myélosuppressive ; au moins 42 jours si nitrosourée antérieure (telle que lomustine, CCNU)
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : au moins 7 jours avant le début du traitement à partir de la dernière dose de facteur de croissance à courte durée d'action ; au moins 14 jours pour une longue durée d'action
  • Agents anticancéreux non connus pour être myélosuppresseurs : Au moins 7 jours avant le début du traitement à partir de la dernière dose
  • Interleukines, interférons et cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) : Au moins 21 jours avant le début du traitement à partir de la dernière dose
  • Anticorps : au moins 21 jours avant le début du traitement à partir de la dernière dose et la toxicité liée à un traitement antérieur par anticorps doit être récupérée au grade = < 1
  • Radiothérapie : Au moins 14 jours avant le début du traitement de la radiothérapie locale ; au moins 150 jours après une irradiation corporelle totale (TBI), une radiothérapie craniospinale ou une radiothérapie à >= 50 % du bassin ; au moins 42 jours à partir d'autres radiations substantielles de la moelle osseuse
  • Traitement radiopharmaceutique (p. ex., 131I-MIBG) : au moins 42 jours avant le début du traitement à partir d'un traitement radiopharmaceutique administré par voie systémique
  • Perfusion de cellules souches autologues, y compris perfusion de rappel : au moins 42 jours avant le début du traitement
  • Thérapie cellulaire : Au moins 42 jours avant le début du traitement de tout type de thérapie cellulaire
• PARTIE 2 : Score de jeu de Lansky >= 50 si =<16 ans ; Échelle de performance de Karnofsky >= 50 si =< 16 ans. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie mais qui utilisent un fauteuil roulant seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation de l'état de performance
• PARTIE 2 : Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) >= 750/mm^3 (0,75 x 10^9/L)
• PARTIE 2 : Numération plaquettaire >= 75 000/mm^3 (75 x 10^9/L), transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes au moins 7 jours avant le début du traitement

• PARTIE 2 : Clairance de la créatinine ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (DFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2 ; OU créatinine sérique en fonction de l'âge/du sexe comme suit :

  • Âge : 1 à < 2 ans ; Créatinine sérique maximale : 0,6 mg/dL ; 53 umol/L (mâle); 0,6 mg/dL ; 53 umol/L (femelle)
  • Âge : 2 à < 6 ans ; Créatinine sérique maximale : 0,8 mg/dL ; 71 umol/L (mâle); 0,8 mg/dL ; 71 umol/L (femelle)
  • Âge : 6 à < 10 ans ; Créatinine sérique maximale : 1 mg/dL ; 88 umol/L (mâle); 1 mg/dl ; 88 umol/L (femelle)
  • Âge : 10 à < 13 ans ; Créatinine sérique maximale : 1,2 mg/dL ; 106 umol/L (mâle); 1,2 mg/dL ; 106 umol/L (femelle)
  • Âge : 13 à < 16 ans ; Créatinine sérique maximale : 1,5 mg/dL ; 133 umol/L (mâle); 1,4 mg/dL ; 124 umol/L (femelle)
  • Âge : >= 16 ans ; Créatinine sérique maximale : 1,7 mg/dL ; 150 umol/L (mâle); 1,4 mg/dL ; 124 umol/L (femelle)
• PARTIE 2 : Bilirubine (somme conjuguée et non conjuguée) =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour l'âge
• PARTIE 2 : Alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 135 U/L (c.-à-d. 3 x LSN). Aux fins de cette étude, la LSN pour l'ALT (SGPT) est de 45 U/L
• PARTIE 2 : Aucun signe de dyspnée au repos, aucune intolérance à l'effort due à une insuffisance pulmonaire et oxymétrie de pouls >= 92 % en respirant l'air ambiant
• PARTIE 2 : Aucun signe ou symptôme d'insuffisance cardiaque chez un patient qui n'a aucun antécédent d'insuffisance cardiaque congestive, aucune exposition antérieure à des médicaments cardiotoxiques et aucune radiothérapie cardiaque ; OU fraction de raccourcissement >= 27 % ou fraction d'éjection >= 50 % par échocardiogramme
• PARTIE 2 : Lipase sérique =< LSN au dépistage

• PARTIE 2 : Les patients présentant des métastases du SNC traitées sont éligibles s'il n'y a aucun signe de progression pendant au moins 4 semaines après le traitement dirigé vers le SNC, tel que confirmé par un examen clinique et une imagerie cérébrale (imagerie par résonance magnétique [IRM] ou tomodensitométrie [TDM]) pendant la projection

  • Les patients présentant des métastases nouvelles ou progressives du SNC (métastases actives) ou une maladie leptoméningée sont éligibles si le médecin traitant détermine qu'un traitement immédiat dirigé vers le SNC n'est pas nécessaire et qu'il est peu probable qu'il soit nécessaire pendant au moins 6 semaines après le début du traitement, et un rapport risques-avantages l'analyse (discussion) entre le patient et l'investigateur favorise la participation à l'essai

• PARTIE 2 : Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) : les patients infectés sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois précédant le début du traitement sont éligibles

  • Remarque : Le dépistage systématique du statut VIH avant l'inscription n'est pas requis

• PARTIE 2 : Virus de l'hépatite B (VHB) : Les patients présentant des signes d'infection chronique avec une charge virale indétectable sont éligibles. Le traitement suppressif, s'il est indiqué, est autorisé

  • Remarque : Le dépistage systématique du statut VHB avant l'inscription n'est pas requis

• PARTIE 2 : Virus de l'hépatite C (VHC) : Les patients infectés actuellement sous traitement avec une charge virale indétectable sont éligibles. Les patients ayant des antécédents d'infection doivent avoir été traités et guéris

  • Remarque : Le dépistage systématique du statut VHC avant l'inscription n'est pas requis
• PARTIE 2 : Les patients doivent fournir un échantillon de tissu tumoral avant le traitement (échantillon de référence) pour les études de biologie exploratoire corrélative. L'échantillon peut être archivistique ou prospectif, provenant d'une intervention chirurgicale médicalement nécessaire, d'une biopsie ou d'une excision. Les tissus ne seront pas obtenus uniquement pour cet essai. Un spécimen datant du moment de la rechute/progression la plus récente est préférable, mais pas obligatoire. La soumission d'un échantillon représentatif de toutes les lésions disponibles (archives et prospectives) est fortement encouragée. S'ils sont disponibles, les tissus résiduels de la partie 1 peuvent être utilisés pour répondre à l'exigence d'échantillon de tissu de base ; cependant, du tissu supplémentaire peut être nécessaire si le tissu résiduel est insuffisant
• PARTIE 2 : Tous les patients et/ou leurs parents ou représentants légalement autorisés doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément à la politique locale. Les patients dont la capacité de prise de décision est altérée ne seront pas exclus

Critère d'exclusion:

• PARTIE 1 : Patients ayant des antécédents de maladie auto-immune
• PARTIE 1 : Les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite ne sont pas éligibles
• PARTIE 1 : Les patients ayant reçu une greffe d'organe solide ou une allogreffe de cellules souches ne sont pas éligibles
• PARTIE 1 : Les patients ayant déjà été traités par une association d'inhibiteurs anti-PD-1/PD-L1 et anti-CTLA-4 ne sont pas éligibles

• PARTIE 2 : Les patients nécessitant des corticostéroïdes systémiques ou d'autres formes de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant le début du traitement ne sont pas éligibles

  • Après le début du traitement, les corticostéroïdes systémiques ou d'autres formes de thérapie immunosuppressive sont autorisés s'ils sont administrés pour le traitement de la toxicité, de la poussée tumorale ou de la pseudo-progression et peuvent être réduits. Dans la plupart des cas, le traitement de l'étude doit être suspendu jusqu'à ce que la dose soit réduite à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent. L'investigateur principal du protocole doit être consulté avant de reprendre le traitement
  • Les corticostéroïdes physiologiques jusqu'à 5 mg/jour de prednisone ou équivalent sont autorisés
  • Les corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intra-nasaux et inhalés sont autorisés
  • Les patients atteints de tumeurs du SNC recevant des stéroïdes pour effet de masse intracrânienne doivent être en mesure de les arrêter au moins 7 jours avant le début du traitement.
• PARTIE 2 : Les patients qui reçoivent d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles
• PARTIE 2 : Les patients qui reçoivent ou ont reçu tout autre agent expérimental dans les 14 jours précédant le début du traitement ne sont pas éligibles

• PARTIE 2 : Les patients atteints de tumeurs du SNC présentant l'une des caractéristiques suivantes à l'imagerie ne sont pas éligibles :

  • Tumeur avec tout signe de hernie uncale ou d'effet de masse entraînant un déplacement sévère de la ligne médiane
  • Tumeur > 6 cm dans une seule dimension maximale
  • Tumeur qui, de l'avis de l'investigateur, montre un effet de masse significatif
• PARTIE 2 : Les patients atteints d'une maladie/condition intercurrente non contrôlée qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude ne sont pas éligibles. Cela inclut, mais sans s'y limiter, une infection active en cours, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe III ou IV de la New York Heart Association), une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une maladie psychiatrique/des situations sociales

• PARTIE 2 : Les agents à l'étude peuvent avoir des effets tératogènes ou abortifs. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement. Des tests de grossesse supplémentaires (sérum ou urine) doivent être obtenus pendant la participation à l'étude conformément aux normes et directives locales

  • Les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'elles n'aient accepté d'utiliser une méthode de contraception efficace (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée du traitement, et comme suit :

    • Une période de 5 mois après la dernière dose de nivolumab
    • Une période de 3 mois après la dernière dose d'ipilimumab
  • Si une patiente tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement l'investigateur.
  • En raison du risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables (EI) chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec les agents de l'étude, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée pendant l'étude
  • Les hommes ne seront pas tenus d'utiliser des mesures contraceptives
  • Remarque : Les femmes en âge de procréer sont définies comme celles qui ont dépassé le début de la ménarche et qui ne sont pas chirurgicalement stériles (c.-à-d., salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale, hystérectomie complète)

• PARTIE 2 : Les patients ayant des antécédents de maladie auto-immune (telle qu'une maladie thyroïdienne auto-immune ou une maladie intestinale inflammatoire) ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 ans précédant le début du traitement ne sont pas éligibles

  • Les anomalies de laboratoire asymptomatiques (par exemple, les anticorps antinucléaires [ANA], le facteur rhumatoïde, les études thyroïdiennes altérées) sont autorisées en l'absence d'un diagnostic de maladie auto-immune
  • Les conditions liées à l'atopie (par exemple, l'asthme, la rhinite allergique, la dermatite atopique) sont autorisées
  • La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline, la corticothérapie substitutive physiologique) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
• PARTIE 2 : Les patients ayant des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie ne sont pas éligibles
• PARTIE 2 : Les patients ayant reçu une greffe d'organe solide ou une allogreffe de cellules souches ne sont pas éligibles
• PARTIE 2 : Patients ayant déjà présenté une réaction potentiellement mortelle de grade 4 ou un autre effet indésirable qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait