Testování kombinace dvou imunoterapeutických léků (nivolumab a ipilimumab) u dětí, dospívajících a mladých dospělých pacientů s recidivujícími/refrakterními rakovinami, které mají zvýšený počet genetických změn, studie 3CI

Kritéria pro zařazení:

• ČÁST 1: Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou malignitu v době prvotní diagnózy, relapsu nebo recidivy. Pacienti musí mít recidivující nebo rezistentní rakovinu, pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná

  • Vhodné jsou pacienti s více souběžnými a/nebo následnými novotvary
  • Pacienti s nádory centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí, s výjimkou pacientů s difuzním vnitřním pontinním gliomem
  • Pacienti s lymfomem jsou způsobilí; pacienti s leukémií jsou vyloučeni
  • Pacienti bez chemoterapie jsou způsobilí v případech, kdy léčba první volby nezahrnuje chemoterapii (např. operace pouze pro léčbu ependymomu)

• ČÁST 1: Pacienti musí mít u současného nebo předchozího nádoru důkaz o jednom nebo více z následujících kritérií:

  • Nestabilita mikrosatelitů (MSI-H)
  • Mutace způsobující funkční ztrátu exprese genu pro opravu chybného párování (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, MSH3)
  • Hypermutace v jakémkoli nádoru (včetně primární malignity u pacientů s relapsem nebo předchozími diagnózami rakoviny)
  • Funkční mutace genů POLE nebo POLD1
  • Povolen je také syndrom spojený s hypermutantní predispozicí k rakovině, jako je vrozená nedostatečná oprava neshody (CMMRD), Lynchův syndrom nebo xeroderma pigmentosum (XP).
  • Jiné faktory nebo sekvenační důkazy, které nejsou uvedeny výše, ale které mohou předpovídat hypermutantní rakovinu, mohou být povoleny po diskusi s hlavním zkoušejícím protokolu

• ČÁST 1: Musí být poskytnut vzorek nádorové tkáně pro molekulární profilování, včetně analýzy TMB. Vzorek může být archivní nebo prospektivní, z lékařsky nezbytné operace, biopsie nebo excize. Tkáň nebude získána pouze pro tento pokus. Upřednostňuje se vzorek z doby posledního relapsu/progrese, ale není povinný

  • Upřednostňuje se tkáň. Je-li to však nutné, dříve extrahovaná DNA může být použita se souhlasem hlavního zkoušejícího protokolu, pokud je extrahována v klinicky certifikované laboratoři a připravena v Foundation Medicine Inc. (FMI), způsobem kompatibilním s testem TMB.
• ČÁST 1: Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonem zmocnění zástupci musí mít schopnost porozumět a být ochotni podepsat písemný informovaný souhlas. Souhlas bude případně získán v souladu s místní politikou. Pacienti se sníženou schopností rozhodování nebudou vyloučeni

• ČÁST 2: Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzenou malignitu v době prvotní diagnózy, relapsu nebo recidivy. Pacienti musí mít recidivující nebo rezistentní rakovinu, pro kterou neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná

  • Vhodné jsou pacienti s více souběžnými a/nebo následnými novotvary
  • Pacienti s nádory CNS jsou způsobilí, kromě pacientů s difuzním vnitřním pontinním gliomem nebo objemnými nádory
  • Pacienti s lymfomem jsou způsobilí (za předpokladu, že jsou splněna další kritéria, jako je funkce kostní dřeně); pacienti s leukémií jsou vyloučeni
  • Pacienti bez chemoterapie jsou způsobilí v případech, kdy léčba první volby nezahrnuje chemoterapii (např. operace pouze pro léčbu ependymomu)

• ČÁST 2: Pacienti musí mít měřitelné onemocnění

  • Vhodné jsou pacienti s neuroblastomem bez měřitelných měkkých tkání, ale s iobenguanem (MIBG) avidním onemocněním
  • Pacienti s onemocněním pouze kostní dřeně jsou vyloučeni
• ČÁST 2: Pacienti musí mít potvrzení o rakovině s TMB >= 10 mutací (mut)/megabáze (Mb), jak bylo stanoveno na základě sekvenování nové generace (NGS) cíleného na rakovinný genový panel, který provedl Foundation Medicine Inc. (FMI). Důkaz o způsobilosti TMB může být z účasti v části 1 nebo z dříve získané zprávy FMI

• ČÁST 2: Pacienti se musí zotavit z akutních toxických účinků všech předchozích protirakovinných terapií (s výjimkou alopecie a lymfopenie)

  • Předchozí léčba nivolumabem a/nebo jinými inhibitory anti-PD-1/PD-L1 je povolena
  • Předchozí léčba ipilimumabem a/nebo jinými anti-CTLA-4 inhibitory je povolena
  • Předchozí léčba kombinovanými inhibitory anti-PD-1/PD-L1 a anti-CTLA-4 není povolena

• ČÁST 2: Následující časová období platí pro předchozí terapii. Pacienti musí mít:

  • Cytotoxická chemoterapie: Nejméně 21 dní před zahájením léčby od poslední dávky cytotoxické nebo myelosupresivní chemoterapie; alespoň 42 dní, pokud byla předtím nitrosomočovina (jako je lomustin, CCNU)
  • Hematopoetické růstové faktory: Nejméně 7 dní před zahájením léčby od poslední dávky krátkodobě působícího růstového faktoru; minimálně 14 dní pro dlouhodobě působící
  • Protinádorová léčiva, o kterých není známo, že jsou myelosupresivní: Nejméně 7 dní před zahájením léčby od poslední dávky
  • Interleukiny, interferony a cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory): Nejméně 21 dní před zahájením léčby od poslední dávky
  • Protilátky: Nejméně 21 dní před zahájením léčby od poslední dávky a toxicity související s předchozí terapií protilátkami musí být obnoveny na stupeň =< 1
  • Radioterapie: Nejméně 14 dní před zahájením léčby lokální radioterapií; alespoň 150 dnů od celkového ozáření těla (TBI), kraniospinální radioterapie nebo ozařování do >= 50 % pánve; alespoň 42 dnů od jiného podstatného záření kostní dřeně
  • Radiofarmaceutická terapie (např. 131I-MIBG): Nejméně 42 dní před zahájením léčby ze systémově podávané radiofarmaceutické terapie
  • Infuze autologních kmenových buněk včetně boost infuze: Nejméně 42 dní před zahájením léčby
  • Buněčná terapie: Nejméně 42 dní před zahájením léčby jakýmkoliv typem buněčné terapie
• ČÁST 2: Skóre hry Lansky >= 50, pokud =<16 let; Karnofského stupnice výkonnosti >= 50, pokud =< 16 let. Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale používají invalidní vozík, budou považováni za ambulantní pro účely posouzení stavu výkonnosti
• ČÁST 2: Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 750/mm^3 (0,75 x 10^9/L)
• ČÁST 2: Počet krevních destiček >= 75 000/mm^3 (75 x 10^9/l), nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zahájením léčby

• ČÁST 2: Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2; NEBO sérový kreatinin na základě věku/pohlaví takto:

  • Věk: 1 až < 2 roky; Maximální sérový kreatinin: 0,6 mg/dl; 53 umol/l (samci); 0,6 mg/dl; 53 umol/l (žena)
  • Věk: 2 až < 6 let; Maximální sérový kreatinin: 0,8 mg/dl; 71 umol/l (samci); 0,8 mg/dl; 71 umol/l (žena)
  • Věk: 6 až < 10 let; Maximální sérový kreatinin: 1 mg/dl; 88 umol/l (samci); 1 mg/dl; 88 umol/l (žena)
  • Věk: 10 až < 13 let; Maximální sérový kreatinin: 1,2 mg/dl; 106 umol/l (samci); 1,2 mg/dl; 106 umol/l (žena)
  • Věk: 13 až < 16 let; Maximální sérový kreatinin: 1,5 mg/dl; 133 umol/l (samci); 1,4 mg/dl; 124 umol/l (žena)
  • Věk: >= 16 let; Maximální sérový kreatinin: 1,7 mg/dl; 150 umol/l (samci); 1,4 mg/dl; 124 umol/l (žena)
• ČÁST 2: Bilirubin (součet konjugovaného a nekonjugovaného) =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
• ČÁST 2: Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 135 U/L (tj. 3 x ULN). Pro účely této studie je ULN pro ALT (SGPT) 45 U/l
• ČÁST 2: Žádné známky dušnosti v klidu, žádná nesnášenlivost cvičení v důsledku plicní insuficience a pulzní oxymetrie >= 92 % při dýchání vzduchu v místnosti
• ČÁST 2: Žádné známky nebo příznaky srdečního selhání u pacienta, který nemá v anamnéze městnavé srdeční selhání, nebyl v minulosti vystaven kardiotoxickým lékům a nemá žádnou radioterapii srdce; NEBO zkrácení frakce >= 27 % nebo ejekční frakce >= 50 % podle echokardiogramu
• ČÁST 2: Sérová lipáza =< ULN při screeningu

• ČÁST 2: Pacienti s léčenými metastázami do CNS jsou způsobilí, pokud neexistuje důkaz progrese po dobu alespoň 4 týdnů po léčbě zaměřené na CNS, jak bylo zjištěno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (zobrazení magnetickou rezonancí [MRI] nebo počítačová tomografie [CT]) během promítání

  • Pacienti s novými nebo progresivními metastázami do CNS (aktivní metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že okamžitá léčba zaměřená na CNS není nutná a pravděpodobně nebude nutná po dobu alespoň 6 týdnů po zahájení léčby, a pokud ošetřující lékař určí, že okamžitá léčba zaměřená na CNS není nutná a není pravděpodobné, že bude nutná po dobu nejméně 6 týdnů po zahájení léčby analýza (diskuze) ze strany pacienta a zkoušejícího upřednostňuje účast ve studii

• ČÁST 2: Virus lidské imunodeficience (HIV): Způsobilí jsou infikovaní pacienti na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců před zahájením léčby

  • Poznámka: Rutinní screening na HIV status před zařazením není vyžadován

• ČÁST 2: Virus hepatitidy B (HBV): Způsobilí jsou pacienti s prokázanou chronickou infekcí s nedetekovatelnou virovou zátěží. Supresivní terapie, je-li indikována, je povolena

  • Poznámka: Rutinní screening stavu HBV před registrací není vyžadován

• ČÁST 2: Virus hepatitidy C (HCV): Způsobilí jsou infikovaní pacienti, kteří jsou v současné době léčeni nedetekovatelnou virovou zátěží. Pacienti s infekcí v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni

  • Poznámka: Rutinní screening stavu HCV před zařazením není vyžadován
• ČÁST 2: Pacienti musí poskytnout vzorek nádorové tkáně před léčbou (základní vzorek) pro korelativní explorativní biologické studie. Vzorek může být archivní nebo prospektivní, z lékařsky nezbytné operace, biopsie nebo excize. Tkáň nebude získána pouze pro tento pokus. Upřednostňuje se vzorek z doby posledního relapsu/progrese, ale není povinný. Důrazně se doporučuje předložení reprezentativního vzorku ze všech dostupných lézí (archivních i prospektivních). Je-li k dispozici, lze ke splnění požadavku na základní vzorek tkáně použít zbytkovou tkáň z části 1; nicméně může být zapotřebí další tkáň, pokud je zbytková tkáň nedostatečná
• ČÁST 2: Všichni pacienti a/nebo jejich rodiče nebo zákonem zmocnění zástupci musí mít schopnost porozumět a být ochotni podepsat písemný informovaný souhlas. Souhlas bude případně získán v souladu s místní politikou. Pacienti se sníženou schopností rozhodování nebudou vyloučeni

Kritéria vyloučení:

• ČÁST 1: Pacienti s autoimunitním onemocněním v anamnéze
• ČÁST 1: Pacienti s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění nebo pneumonitidy nejsou způsobilí
• ČÁST 1: Pacienti, kteří podstoupili transplantaci solidních orgánů nebo transplantaci alogenních kmenových buněk, nejsou způsobilí
• ČÁST 1: Pacienti, kteří byli dříve léčeni kombinací anti-PD-1/PD-L1 a anti-CTLA-4 inhibitorů, nejsou způsobilí

• ČÁST 2: Pacienti vyžadující systémové kortikosteroidy nebo jiné formy imunosupresivní léčby během 7 dnů před zahájením léčby nejsou způsobilí

  • Po zahájení léčby jsou povoleny systémové kortikosteroidy nebo jiné formy imunosupresivní terapie, pokud jsou podávány k léčbě toxicity, vzplanutí nádoru nebo pseudoprogrese a lze je snižovat. Ve většině případů musí být studovaná léčba držena, dokud se dávka nesníží na 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent. Před obnovením léčby musí být konzultován hlavní zkoušející protokol
  • Fyziologické kortikosteroidy až do 5 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu jsou povoleny
  • Jsou povoleny topické, oční, intraartikulární, intranazální, inhalační kortikosteroidy
  • Pacienti s nádory CNS, kteří dostávají steroidy pro účinek intrakraniální hmoty, musí mít možnost je vysadit alespoň 7 dní před zahájením léčby
• ČÁST 2: Pacienti, kteří dostávají jinou protirakovinnou látku (látky), nejsou způsobilí
• ČÁST 2: Pacienti, kteří během 14 dnů před zahájením léčby dostávají nebo dostávali jakoukoli jinou hodnocenou látku (látky), nejsou způsobilí

• ČÁST 2: Pacienti s nádory CNS s některou z následujících charakteristik při zobrazování nejsou způsobilí:

  • Nádor s jakýmikoli známkami uncal herniace nebo hromadného efektu vedoucí k závažnému posunu střední čáry
  • Nádor > 6 cm v jediném maximálním rozměru
  • Nádor, který podle názoru výzkumníka vykazuje významný hromadný efekt
• ČÁST 2: Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním/stavem, který by omezoval soulad s požadavky studie, nejsou způsobilí. To zahrnuje, ale není omezeno na probíhající aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání (třída III nebo IV New York Heart Association), nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii, psychiatrické onemocnění/sociální situace

• ČÁST 2: Studované látky mají potenciál pro teratogenní nebo abortivní účinky. Samice s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před zahájením léčby. Během účasti ve studii by měly být provedeny další těhotenské testy (sérum nebo moč) v souladu s místními standardy a směrnicemi

  • Ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud před vstupem do studie, po dobu trvání léčby, nesouhlasily s používáním účinné metody antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) a následovně:

    • Období 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu
    • Období 3 měsíců po poslední dávce ipilimumabu
  • Pokud pacientka otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat zkoušejícího
  • Vzhledem k neznámému, ale potenciálnímu riziku nežádoucích účinků (AE) u kojených dětí v důsledku léčby matky zkoumanými látkami, musí být kojení přerušeno, pokud je matka ve studii léčena
  • Muži nebudou muset používat antikoncepční opatření
  • Poznámka: Ženy s reprodukčním potenciálem jsou definovány jako ženy, které jsou po začátku menarché a nejsou chirurgicky sterilní (tj. bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie, kompletní hysterektomie)

• ČÁST 2: Pacienti s anamnézou autoimunitního onemocnění (jako je autoimunitní onemocnění štítné žlázy nebo zánětlivé onemocnění střev), které vyžadovalo systémovou léčbu během 2 let před zahájením léčby, nejsou způsobilí

  • Asymptomatické laboratorní abnormality (např. antinukleární protilátka [ANA], revmatoidní faktor, změny štítné žlázy) jsou povoleny, pokud není diagnostikována autoimunitní porucha
  • Stavy související s atopií (např. astma, alergická rýma, atopická dermatitida) jsou povoleny
  • Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín, fyziologická substituční terapie kortikosteroidy) se nepovažuje za formu systémové léčby
• ČÁST 2: Pacienti s intersticiální plicní chorobou nebo pneumonitidou v anamnéze nejsou způsobilí
• ČÁST 2: Pacienti, kteří podstoupili transplantaci solidních orgánů nebo transplantaci alogenních kmenových buněk, nejsou způsobilí
• ČÁST 2: Pacienti s předchozí život ohrožující reakcí 4. stupně nebo jinou nežádoucí reakcí, která by podle názoru zkoušejícího vylučovala