遺伝的変化の数が増加した再発/難治性がんの小児、青年、および若年成人患者における 2 つの免疫療法薬 (ニボルマブとイピリムマブ) の組み合わせのテスト、3CI 研究

包含基準:

• パート 1: 患者は、初期診断、再発、または再発の時点で、組織学的または細胞学的に確認された悪性腫瘍を持っている必要があります。 -患者は再発性または難治性の癌にかかっている必要があり、そのための標準的な治癒的または緩和的手段が存在しないか、もはや効果的ではありません

  • -複数の同時および/または連続した新生物を有する患者は適格です
  • -中枢神経系（CNS）腫瘍の患者は適格ですが、びまん性内因性橋グリオーマの患者は除きます
  • リンパ腫の患者は適格です。白血病患者は除外
  • 化学療法未経験の患者は、一次治療に化学療法が含まれていない場合に適格です（例：上衣腫管理のための手術のみ）

• パート 1: 患者は、現在または以前の腫瘍において、以下の基準の 1 つ以上の証拠を持っている必要があります。

  • マイクロサテライト不安定性 (MSI-H)
  • ミスマッチ修復遺伝子発現の機能喪失を引き起こす突然変異 (MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM、MSH3)
  • 任意の腫瘍における超変異（再発または以前に癌と診断された患者の原発性悪性腫瘍を含む）
  • POLE または POLD1 遺伝子の機能的変異
  • 先天性ミスマッチ修復欠損症（CMMRD）、リンチ症候群、色素性乾皮症（XP）などのハイパーミュータントがん素因に関連する症候群も許可されています
  • 上記に記載されていないが、ハイパーミュータントがんを予測する可能性のあるその他の要因または配列決定の証拠は、プロトコルの主任研究者との話し合いの後に許可される場合があります

• パート 1: TMB 分析を含む分子プロファイリングのために、腫瘍組織標本を提供する必要があります。 標本は、医学的に必要な手術、生検、または切除からのアーカイブまたは将​​来のものである可能性があります。 この試験のためだけに組織を取得することはありません。 最近の再発/進行時の検体が望ましいですが、必須ではありません

  • 組織が好ましい。 ただし、必要に応じて、臨床的に認定されたラボで抽出され、Foundation Medicine Inc. (FMI) の TMB アッセイに適合する方法で調製されている場合は、プロトコル主任研究者の承認を得て、以前に抽出された DNA を使用することができます。
• パート 1: すべての患者および/またはその両親または法的に権限を与えられた代理人は、書面によるインフォームド コンセントを理解する能力と署名する意思を持っている必要があります。 必要に応じて、地元の方針に従って同意が得られます。 意思決定能力に障害のある患者は除外されません

• パート 2: 患者は、初期診断、再発、または再発の時点で、組織学的または細胞学的に確認された悪性腫瘍を持っている必要があります。 -患者は再発性または難治性の癌にかかっている必要があり、そのための標準的な治癒的または緩和的手段が存在しないか、もはや効果的ではありません

  • -複数の同時および/または連続した新生物を有する患者は適格です
  • -CNS腫瘍の患者は適格ですが、びまん性内因性橋神経膠腫またはかさばる腫瘍を有する患者は除きます
  • -リンパ腫の患者は適格です（骨髄機能などの他の基準が満たされている場合）;白血病患者は除外
  • 化学療法未経験の患者は、一次治療に化学療法が含まれていない場合に適格です（例：上衣腫管理のための手術のみ）

• パート 2: 患者は測定可能な疾患を持っている必要があります

  • -測定可能な軟部組織のない神経芽細胞腫の患者ですが、イオベングアネ（MIBG）の熱心な疾患は適格です
  • 骨髄のみの疾患の患者は除外されます
• パート 2: 患者は、Foundation Medicine Inc. (FMI) が実施する次世代シーケンシング (NGS) 標的がん遺伝子パネルによって決定されるように、TMB が >= 10 変異 (mut)/メガベース (Mb) であることが確認されている必要があります。 TMB の適格性の証明は、パート 1 への参加または以前に取得した FMI レポートから得ることができます

• パート 2: 患者は、以前のすべての抗がん療法の急性毒性作用から回復している必要があります (脱毛症とリンパ球減少症を除く)。

  • -ニボルマブおよび/または他の抗PD-1 / PD-L1阻害剤による以前の治療は許可されています
  • -イピリムマブおよび/または他の抗CTLA-4阻害剤による以前の治療は許可されています
  • -抗PD-1 / PD-L1および抗CTLA-4阻害剤の併用による以前の治療は許可されていません

• パート 2: 以下の期間は、以前の治療に適用されます。 患者は以下を持っている必要があります：

  • -細胞傷害性化学療法：細胞傷害性または骨髄抑制性化学療法の最後の投与から治療開始の少なくとも21日前;以前のニトロソウレア（ロムスチン、CCNUなど）の場合、少なくとも42日
  • 造血成長因子：短時間作用型成長因子の最終投与から治療開始の少なくとも7日前。長時間作用型の場合は少なくとも 14 日間
  • 骨髄抑制作用が知られていない抗がん剤：最終投与から少なくとも治療開始7日前
  • インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン（造血増殖因子以外）：最終投与から少なくとも治療開始の21日前
  • 抗体：最後の投与から治療開始の少なくとも21日前までに、以前の抗体療法に関連する毒性をグレード=<1に回復する必要があります
  • 放射線療法：局所放射線療法による治療開始の少なくとも14日前。全身照射（TBI）、頭蓋脊髄放射線療法、または骨盤の50％以上への放射線療法から少なくとも150日;他の実質的な骨髄放射線から少なくとも42日
  • 放射性医薬品療法（例：131I-MIBG）：全身投与された放射性医薬品療法による治療開始の少なくとも42日前
  • -ブースト注入を含む自家幹細胞注入：治療開始の少なくとも42日前
  • 細胞療法：あらゆるタイプの細胞療法による治療開始の少なくとも42日前
• パート 2: 16 歳未満の場合、Lansky プレイ スコア >= 50。 =< 16 歳の場合、カルノフスキー パフォーマンス スケール >= 50。 麻痺のために歩くことができないが車椅子を使用している患者は、パフォーマンスステータスを評価する目的で歩行可能と見なされます
• パート 2: 末梢絶対好中球数 (ANC) >= 750/mm^3 (0.75 x 10^9/L)
• パート 2: 血小板数 >= 75,000/mm^3 (75 x 10^9/L)、輸血非依存、治療開始の少なくとも 7 日前に血小板輸血を受けていないと定義

• パート 2: クレアチニンクリアランスまたは放射性同位体糸球体濾過率 (GFR) >= 60 mL/分/1.73 m^2;または年齢/性別に基づく血清クレアチニン:

  • 年齢: 1 歳から 2 歳未満。最大血清クレアチニン: 0.6 mg/dL; 53 μmol/L (オス); 0.6 mg/dL; 53umol/L（メス）
  • 年齢: 2 歳から 6 歳未満。最大血清クレアチニン: 0.8 mg/dL; 71 μmol/L (オス); 0.8mg/dL; 71umol/L（メス）
  • 年齢: 6 歳から 10 歳未満。最大血清クレアチニン: 1 mg/dL; 88umol/L (オス); 1 mg/dL; 88umol/L（メス）
  • 年齢: 10 歳から 13 歳未満。最大血清クレアチニン: 1.2 mg/dL; 106 μmol/L (オス); 1.2mg/dL; 106umol/L（メス）
  • 年齢: 13 歳から 16 歳未満。最大血清クレアチニン: 1.5 mg/dL; 133umol/L (オス); 1.4mg/dL; 124umol/L（メス）
  • 年齢: >= 16 歳;最大血清クレアチニン: 1.7 mg/dL; 150umol/L (オス); 1.4mg/dL; 124umol/L（メス）
• パート 2: ビリルビン (抱合型と非抱合型の合計) =< 1.5 x 年齢の正常上限 (ULN)
• パート 2: アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 135 U/L (すなわち、3 x ULN)。 この調査では、ALT (SGPT) の ULN は 45 U/L です。
• パート 2: 安静時の呼吸困難の証拠なし、肺機能不全による運動不耐症なし、室内空気呼吸中のパルスオキシメトリー >= 92%
• パート 2: うっ血性心不全の病歴がなく、心毒性薬への曝露歴がなく、心臓への放射線療法を受けていない患者では、心不全の徴候や症状はありません。または心エコー図による>= 27%の短縮率または>= 50%の駆出率
• パート2：血清リパーゼ=<スクリーニング時のULN

• パート 2: 治療を受けた CNS 転移を有する患者は、CNS に向けられた治療後少なくとも 4 週間進行の証拠がない場合に適格です。審査中

  • -新規または進行性のCNS転移（活動性転移）または軟髄膜疾患の患者は、治療中の医師が即時のCNS向け治療は必要ではなく、治療開始後少なくとも6週間は必要とされそうにないと判断した場合に適格であり、リスクベネフィット患者と治験責任医師による分析（議論）は、治験への参加を支持する

• パート 2: ヒト免疫不全ウイルス (HIV): 効果的な抗レトロウイルス療法を受けており、治療開始前 6 か月以内にウイルス量が検出されない感染患者が適格です。

  • 注: 登録前の HIV ステータスの定期的なスクリーニングは必要ありません。

• パート 2: B 型肝炎ウイルス (HBV): ウイルス量が検出できない慢性感染症の証拠がある患者が適格です。 必要に応じて、抑制療法が許可されます

  • 注: 登録前の HBV ステータスの定期的なスクリーニングは必要ありません。

• パート 2: C 型肝炎ウイルス (HCV): ウイルス量が検出されない状態で現在治療を受けている感染患者が対象です。 感染歴のある患者は、治療を受けて治癒している必要があります

  • 注：登録前のHCVステータスの定期的なスクリーニングは必要ありません
• パート 2: 患者は、相関探索的生物学研究のために、治療前の腫瘍組織標本 (ベースライン サンプル) を提供する必要があります。 標本は、医学的に必要な手術、生検、または切除からのアーカイブまたは将​​来のものである可能性があります。 この試験のためだけに組織を取得することはありません。 最近の再発/進行時の検体が望ましいですが、必須ではありません。 利用可能なすべての病変 (アーカイブおよびプロスペクティブ) から代表的なサンプルを提出することを強くお勧めします。 可能であれば、パート 1 の残存組織を使用して、ベースラインの組織サンプル要件を満たすことができます。ただし、残存組織が不十分な場合は、追加の組織が必要になる場合があります
• パート 2: すべての患者および/またはその両親または法的に権限を与えられた代理人は、書面によるインフォームド コンセントを理解する能力と署名する意思を持っている必要があります。 必要に応じて、地元の方針に従って同意が得られます。 意思決定能力に障害のある患者は除外されません

除外基準:

• パート 1: 自己免疫疾患の既往歴のある患者
• パート1：間質性肺疾患または肺炎の既往歴のある患者は対象外
• PART 1: 固形臓器移植または同種幹細胞移植を受けた患者は対象外
• パート 1: 以前に抗 PD-1/PD-L1 阻害剤と抗 CTLA-4 阻害剤の併用治療を受けた患者は適格ではありません

• パート2：治療開始前7日以内に全身性コルチコステロイドまたは他の形態の免疫抑制療法を必要とする患者は適格ではありません

  • 治療開始後、全身性コルチコステロイドまたはその他の形態の免疫抑制療法は、毒性、腫瘍の再燃、または疑似進行の治療のために投与され、漸減できる場合は許可されます。 ほとんどの場合、投与量が 10 mg/日のプレドニゾンまたは同等の量に漸減するまで、試験治療を保留する必要があります。 治療を再開する前に、治験責任医師に相談する必要があります
  • 5 mg/日までの生理的コルチコステロイド、または同等のプレドニゾンが許可されています
  • 局所、眼球、関節内、鼻腔内、吸入コルチコステロイドが許可されています
  • -頭蓋内質量効果のためにステロイドを投与されているCNS腫瘍の患者は、治療開始の少なくとも7日前にこれらを中止できなければなりません
• PART 2: 他の抗がん剤を投与されている患者は対象外
• パート2：治療開始前の14日以内に他の治験薬を投与されている、または投与された患者は適格ではありません

• パート 2: 画像検査で以下の特徴のいずれかを有する CNS 腫瘍の患者は適格ではありません。

  • -重度の正中線シフトにつながる鉤ヘルニアまたは質量効果の証拠を伴う腫瘍
  • 単一の最大寸法が6cmを超える腫瘍
  • -研究者の意見では、有意な質量効果を示す腫瘍
• パート2：研究要件の順守を制限する制御されていない併発疾患/状態の患者は適格ではありません。 これには、進行中の活動性感染症、症候性うっ血性心不全 (ニューヨーク心臓協会のクラス III または IV)、不安定狭心症、不整脈、精神疾患/社会的状況が含まれますが、これらに限定されません。

• パート 2: 治験薬には、催奇形性または流産作用の可能性があります。 生殖能力のある女性は、治療開始前の72時間以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 追加の妊娠検査（血清または尿）は、現地の基準およびガイドラインに従って、研究参加中に取得する必要があります

  • 生殖能力のある女性は、試験に参加する前、治療期間中、効果的な避妊法（避妊のホルモンまたはバリア法、禁欲）を使用することに同意しない限り、参加することはできません。

    • ニボルマブの最終投与から5か月後
    • イピリムマブの最終投与から3か月後
  • 女性患者が妊娠した場合、または彼女または彼女のパートナーがこの研究に参加している間に妊娠している疑いがある場合、彼女はすぐに治験責任医師に通知する必要があります
  • 研究薬剤による母親の治療に続発する授乳中の乳児の有害事象（AE）の未知の潜在的なリスクのため、母親が研究で治療されている場合、母乳育児を中止する必要があります
  • 男性は避妊手段を使用する必要はありません
  • 注: 生殖能力のある女性は、初潮の開始を過ぎており、外科的に無菌ではない (すなわち、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術、子宮全摘出術) と定義されます。

• パート2：治療開始前2年以内に全身治療を必要とした自己免疫疾患（自己免疫性甲状腺疾患や炎症性腸疾患など）の既往歴のある患者は対象外

  • -無症候性の検査室異常（例えば、抗核抗体[ANA]、リウマチ因子、甲状腺研究の変化）は、自己免疫疾患の診断がない場合に許可されます
  • アトピー関連の状態（喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎など）は許可されています
  • 補充療法（チロキシン、インスリン、生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法とはみなされません。
• パート2：間質性肺疾患または肺炎の既往歴のある患者は対象外
• PART 2: 固形臓器移植または同種幹細胞移植を受けた患者は対象外
• パート2：以前にグレード4の生命を脅かす反応またはその他の副作用があり、治験責任医師の意見では除外される患者