Afprøvning af kombinationen af ​​to immunterapilægemidler (Nivolumab og Ipilimumab) hos børn, unge og unge voksne patienter med recidiverende/refraktær kræft, der har et øget antal genetiske ændringer, 3CI-undersøgelsen

Inklusionskriterier:

• DEL 1: Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet malignitet på tidspunktet for initial diagnose, tilbagefald eller recidiv. Patienter skal have recidiverende eller refraktær cancer, for hvilken der ikke findes standardkurative eller palliative foranstaltninger eller ikke længere er effektive

  • Patienter med flere samtidige og/eller sekventielle neoplasmer er kvalificerede
  • Patienter med tumorer i centralnervesystemet (CNS) er berettigede, undtagen dem med diffust iboende pontint gliom
  • Patienter med lymfom er berettigede; patienter med leukæmi er udelukket
  • Kemoterapi-naive patienter er kvalificerede i tilfælde, hvor førstelinjebehandling ikke inkluderer kemoterapi (f.eks. kun kirurgi til behandling af ependymom)

• DEL 1: Patienter skal have bevis for et eller flere af følgende kriterier i nuværende eller tidligere tumor:

  • Mikrosatellit-ustabilitet (MSI-H)
  • Mutation, der forårsager funktionelt tab af mismatch reparation genekspression (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, MSH3)
  • Hypermutation i enhver tumor (herunder primær malignitet for patienter med tilbagefald eller tidligere kræftdiagnoser)
  • Funktionel mutation af POLE- eller POLD1-gener
  • Et syndrom forbundet med hypermutant kræftprædisposition såsom medfødt mismatch reparationsmangel (CMMRD), Lynch syndrom eller xeroderma pigmentosum (XP) er også tilladt
  • Andre faktorer eller sekventeringsbeviser, der ikke er anført ovenfor, men som kan være forudsigelige for hypermutant cancer, kan tillades efter drøftelse med protokolhovedundersøgeren

• DEL 1: Der skal leveres en tumorvævsprøve til molekylær profilering, herunder TMB-analyse. Prøven kan være arkiverende eller prospektiv fra en medicinsk nødvendig operation, biopsi eller excision. Væv vil ikke blive anskaffet udelukkende til dette forsøg. En prøve fra tidspunktet for seneste tilbagefald/progression foretrækkes, men ikke obligatorisk

  • Væv foretrækkes. Om nødvendigt kan tidligere ekstraheret DNA dog anvendes med godkendelse af protokolhovedforskeren, hvis det er ekstraheret i et klinisk certificeret laboratorium og fremstillet på en Foundation Medicine Inc. (FMI), TMB-assay-kompatibel måde
• DEL 1: Alle patienter og/eller deres forældre eller juridisk autoriserede repræsentanter skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke. Samtykke, hvor det er relevant, vil blive indhentet i henhold til lokal politik. Patienter med nedsat beslutningsevne vil ikke blive udelukket

• DEL 2: Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet malignitet på tidspunktet for initial diagnose, tilbagefald eller recidiv. Patienter skal have recidiverende eller refraktær cancer, for hvilken der ikke findes standardkurative eller palliative foranstaltninger eller ikke længere er effektive

  • Patienter med flere samtidige og/eller sekventielle neoplasmer er kvalificerede
  • Patienter med CNS-tumorer er berettigede, undtagen dem med diffust iboende pontint gliom eller voluminøse tumorer
  • Patienter med lymfom er kvalificerede (forudsat at andre kriterier, såsom knoglemarvsfunktion, er opfyldt); patienter med leukæmi er udelukket
  • Kemoterapi-naive patienter er kvalificerede i tilfælde, hvor førstelinjebehandling ikke inkluderer kemoterapi (f.eks. kun kirurgi til behandling af ependymom)

• DEL 2: Patienter skal have målbar sygdom

  • Patienter med neuroblastom uden målbart blødt væv, men med iobenguan (MIBG) ivrig sygdom er kvalificerede
  • Patienter med kun knoglemarvssygdom er udelukket
• DEL 2: Patienter skal have bekræftelse af cancer med en TMB på >= 10 mutationer (mut)/megabase (Mb) som bestemt af et næste generations sekventering (NGS) målrettet cancergenpanel udført af Foundation Medicine Inc. (FMI). Bevis for TMB-berettigelse kan være fra del 1 deltagelse eller en tidligere erhvervet FMI-rapport

• DEL 2: Patienter skal være kommet sig over de akutte toksiske virkninger af alle tidligere kræftbehandlinger (med undtagelse af alopeci og lymfopeni)

  • Tidligere behandling med nivolumab og/eller andre anti-PD-1/PD-L1-hæmmere er tilladt
  • Tidligere behandling med ipilimumab og/eller andre anti-CTLA-4-hæmmere er tilladt
  • Tidligere behandling med kombinerede anti-PD-1/PD-L1- og anti-CTLA-4-hæmmere er ikke tilladt

• DEL 2: Følgende tidsperioder gælder for forudgående terapi. Patienterne skal have:

  • Cytotoksisk kemoterapi: Mindst 21 dage før behandlingsstart fra den sidste dosis cytotoksisk eller myelosuppressiv kemoterapi; mindst 42 dage, hvis tidligere nitrosourea (såsom lomustine, CCNU)
  • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: Mindst 7 dage før behandlingsstart fra den sidste dosis korttidsvirkende vækstfaktor; mindst 14 dage for langtidsvirkende
  • Anticancermidler, der ikke vides at være myelosuppressive: Mindst 7 dage før behandlingsstart fra sidste dosis
  • Interleukiner, interferoner og cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer): Mindst 21 dage før behandlingsstart fra den sidste dosis
  • Antistoffer: Mindst 21 dage før behandlingsstart fra den sidste dosis og toksicitet relateret til tidligere antistofbehandling skal genfindes til grad =< 1
  • Strålebehandling: Mindst 14 dage før behandlingsstart fra lokal strålebehandling; mindst 150 dage fra total kropsbestråling (TBI), kraniospinal strålebehandling eller stråling til >= 50 % af bækkenet; mindst 42 dage fra anden væsentlig knoglemarvsstråling
  • Radiofarmaceutisk behandling (f.eks. 131I-MIBG): Mindst 42 dage før behandlingsstart fra systemisk administreret radiofarmaceutisk behandling
  • Autolog stamcelleinfusion inklusive boost-infusion: Mindst 42 dage før behandlingsstart
  • Cellulær terapi: Mindst 42 dage før behandlingsstart fra enhver form for cellulær terapi
• DEL 2: Lansky spillescore >= 50 hvis =<16 år; Karnofsky præstationsskala >= 50 hvis =< 16 år. Patienter, der ikke er i stand til at gå på grund af lammelse, men som bruger kørestol, vil blive betragtet som ambulante med henblik på at vurdere præstationsstatus
• DEL 2: Perifert absolut neutrofiltal (ANC) >= 750/mm^3 (0,75 x 10^9/L)
• DEL 2: Trombocyttal >= 75.000/mm^3 (75 x 10^9/L), transfusionsuafhængig, defineret som ikke at modtage blodpladetransfusioner mindst 7 dage før behandlingsstart

• DEL 2: Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2; ELLER serumkreatinin baseret på alder/køn som følger:

  • Alder: 1 til < 2 år; Maksimal serumkreatinin: 0,6 mg/dL; 53 umol/L (han); 0,6 mg/dL; 53 umol/L (hun)
  • Alder: 2 til < 6 år; Maksimal serumkreatinin: 0,8 mg/dL; 71 umol/L (han); 0,8 mg/dL; 71 umol/L (hun)
  • Alder: 6 til < 10 år; Maksimal serumkreatinin: 1 mg/dL; 88 umol/L (han); 1 mg/dL; 88 umol/L (hun)
  • Alder: 10 til < 13 år; Maksimal serumkreatinin: 1,2 mg/dL; 106 umol/L (han); 1,2 mg/dL; 106 umol/L (hun)
  • Alder: 13 til < 16 år; Maksimal serumkreatinin: 1,5 mg/dL; 133 umol/L (han); 1,4 mg/dL; 124 umol/L (hun)
  • Alder: >= 16 år; Maksimal serumkreatinin: 1,7 mg/dL; 150 umol/L (han); 1,4 mg/dL; 124 umol/L (hun)
• DEL 2: Bilirubin (summen af ​​konjugeret og ukonjugeret) =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
• DEL 2: Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 135 U/L (dvs. 3 x ULN). Til formålet med denne undersøgelse er ULN for ALT (SGPT) 45 U/L
• DEL 2: Ingen tegn på dyspnø i hvile, ingen træningsintolerance på grund af pulmonal insufficiens og pulsoximetri >= 92 % under indånding af rumluft
• DEL 2: Ingen tegn eller symptomer på hjertesvigt hos en patient, der ikke har haft kongestiv hjerteinsufficiens, ingen tidligere eksponering for kardiotoksiske lægemidler og ingen strålebehandling af hjertet; ELLER afkortningsfraktion på >= 27 % eller ejektionsfraktion på >= 50 % ved ekkokardiogram
• DEL 2: Serumlipase =< ULN ved screening

• DEL 2: Patienter med behandlet CNS-metastaser er berettigede, hvis der ikke er tegn på progression i mindst 4 uger efter CNS-styret behandling som fastslået ved klinisk undersøgelse og hjernebilleddannelse (magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT]-scanning) under screeningen

  • Patienter med ny eller progressiv CNS-metastase (aktiv metastase) eller leptomeningeal sygdom er berettiget, hvis den behandlende læge fastslår, at øjeblikkelig CNS-styret behandling ikke er påkrævet og sandsynligvis ikke vil være nødvendig i mindst 6 uger efter behandlingsstart, og en risiko-fordel analyse (diskussion) af patient og investigator begunstiger deltagelse i forsøget

• DEL 2: Humant immundefektvirus (HIV): Inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder før behandlingsstart er kvalificerede

  • Bemærk: Rutinemæssig screening for HIV-status før tilmelding er ikke påkrævet

• DEL 2: Hepatitis B-virus (HBV): Patienter med tegn på kronisk infektion med upåviselig viral belastning er kvalificerede. Undertrykkende terapi, hvis indiceret, er tilladt

  • Bemærk: Rutinemæssig screening for HBV-status før tilmelding er ikke påkrævet

• DEL 2: Hepatitis C-virus (HCV): Inficerede patienter, der i øjeblikket er i behandling med upåviselig viral belastning, er kvalificerede. Patienter med infektionshistorie skal være blevet behandlet og helbredt

  • Bemærk: Rutinemæssig screening for HCV-status før tilmelding er ikke påkrævet
• DEL 2: Patienter skal levere en præ-behandling tumorvævsprøve (basislinjeprøve) til korrelative eksplorative biologiske undersøgelser. Prøven kan være arkiverende eller prospektiv fra en medicinsk nødvendig operation, biopsi eller excision. Væv vil ikke blive anskaffet udelukkende til dette forsøg. En prøve fra tidspunktet for seneste tilbagefald/progression foretrækkes, men ikke obligatorisk. Indsendelse af en repræsentativ prøve fra alle tilgængelige læsioner (arkivalier og prospektive) tilskyndes kraftigt. Hvis det er tilgængeligt, kan resterende væv fra del 1 bruges til at opfylde vævsprøvekravet til basislinje; dog kan yderligere væv være påkrævet, hvis resterende væv er utilstrækkeligt
• DEL 2: Alle patienter og/eller deres forældre eller juridisk autoriserede repræsentanter skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke. Samtykke, hvor det er relevant, vil blive indhentet i henhold til lokal politik. Patienter med nedsat beslutningsevne vil ikke blive udelukket

Ekskluderingskriterier:

• DEL 1: Patienter med autoimmun sygdom i anamnesen
• DEL 1: Patienter med anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis er ikke kvalificerede
• DEL 1: Patienter, der har modtaget solid organtransplantation eller allogen stamcelletransplantation, er ikke berettigede
• DEL 1: Patienter, der tidligere er blevet behandlet med en kombination af anti-PD-1/PD-L1- og anti-CTLA-4-hæmmere, er ikke kvalificerede

• DEL 2: Patienter, der har behov for systemiske kortikosteroider eller andre former for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før behandlingsstart, er ikke kvalificerede

  • Efter behandlingsstart er systemiske kortikosteroider eller andre former for immunsuppressiv terapi tilladt, hvis de administreres til behandling af toksicitet, tumoropblussen eller pseudo-progression og kan nedtrappes. I de fleste tilfælde skal undersøgelsesbehandlingen holdes, indtil dosis er nedtrappet til 10 mg/dag prednison eller tilsvarende. Protokollens hovedinvestigator skal konsulteres, inden behandlingen genoptages
  • Fysiologiske kortikosteroider op til 5 mg/dag prednison eller tilsvarende er tilladt
  • Topikale, okulære, intraartikulære, intranasale, inhalerede kortikosteroider er tilladt
  • Patienter med CNS-tumorer, der får steroider for intrakraniel masseeffekt, skal være i stand til at seponere disse mindst 7 dage før behandlingsstart
• DEL 2: Patienter, der får andre anticancermidler, er ikke kvalificerede
• DEL 2: Patienter, der modtager eller har modtaget andre forsøgsmidler inden for 14 dage før behandlingsstart, er ikke kvalificerede

• DEL 2: Patienter med CNS-tumorer med nogen af ​​følgende karakteristika på billeddiagnostik er ikke kvalificerede:

  • Tumor med tegn på ukal herniation eller masseeffekt, der fører til alvorlig midtlinjeforskydning
  • Tumor > 6 cm i enkelt maksimal dimension
  • Tumor, der efter efterforskerens mening viser betydelig masseeffekt
• DEL 2: Patienter med ukontrolleret interkurrent sygdom/tilstand, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene, er ikke kvalificerede. Dette omfatter, men er ikke begrænset til, igangværende aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse III eller IV), ustabil angina pectoris, hjertearytmi, psykiatrisk sygdom/sociale situationer

• DEL 2: Undersøgelsesmidlerne har potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Kvinder med reproduktionspotentiale skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før behandlingsstart. Yderligere graviditetstests (serum eller urin) bør indhentes under undersøgelsesdeltagelsen i overensstemmelse med lokale standarder og retningslinjer

  • Kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har indvilliget i at bruge en effektiv præventionsmetode (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart, under behandlingens varighed og som følger:

    • En periode på 5 måneder efter den sidste dosis nivolumab
    • En periode på 3 måneder efter den sidste dosis ipilimumab
  • Hvis en kvindelig patient bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere investigatoren
  • På grund af den ukendte, men potentielle risiko for uønskede hændelser (AE'er) hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med undersøgelsesmidlerne, skal amning ophøre, hvis moderen behandles i undersøgelsen
  • Mænd vil ikke være forpligtet til at bruge prævention
  • Bemærk: Kvinder med reproduktionspotentiale defineres som dem, der er forbi starten af ​​menarche og ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi, fuldstændig hysterektomi)

• DEL 2: Patienter med en anamnese med autoimmun sygdom (såsom autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom eller inflammatorisk tarmsygdom), som har krævet systemisk behandling inden for 2 år før behandlingsstart, er ikke kvalificerede

  • Asymptomatiske laboratorieabnormiteter (f.eks. antinukleært antistof [ANA], rheumatoid faktor, ændrede skjoldbruskkirtelundersøgelser) er tilladt i mangel af en diagnose af en autoimmun lidelse
  • Atopi-relaterede tilstande (f.eks. astma, allergisk rhinitis, atopisk dermatitis) er tilladt
  • Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin, fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• DEL 2: Patienter med anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis er ikke kvalificerede
• DEL 2: Patienter, der har modtaget solid organtransplantation eller allogen stamcelletransplantation, er ikke berettigede
• DEL 2: Patienter med tidligere grad 4 livstruende reaktion eller anden bivirkning, som efter investigators mening ville udelukke