Het testen van de combinatie van twee immunotherapie-geneesmiddelen (nivolumab en ipilimumab) bij kinderen, adolescenten en jongvolwassen patiënten met recidiverende/refractaire kankers die een verhoogd aantal genetische veranderingen hebben, de 3CI-studie

Inclusiecriteria:

• DEEL 1: Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde maligniteit hebben op het moment van de eerste diagnose, terugval of recidief. Patiënten moeten recidiverende of refractaire kanker hebben waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn

  • Patiënten met meerdere gelijktijdige en/of opeenvolgende neoplasmata komen in aanmerking
  • Patiënten met tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS) komen in aanmerking, behalve patiënten met diffuus intrinsiek ponsglioom
  • Patiënten met lymfoom komen in aanmerking; patiënten met leukemie zijn uitgesloten
  • Chemotherapie-naïeve patiënten komen in aanmerking in gevallen waarin eerstelijnstherapie geen chemotherapie omvat (bijv. alleen een operatie voor de behandeling van ependymoom)

• DEEL 1: Patiënten moeten bewijs hebben van een of meer van de volgende criteria in de huidige of eerdere tumor:

  • Microsatelliet instabiliteit (MSI-H)
  • Mutatie die functioneel verlies van genexpressie voor herstel van mismatch veroorzaakt (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, MSH3)
  • Hypermutatie in elke tumor (inclusief primaire maligniteit voor patiënten met terugval of eerdere diagnoses van kanker)
  • Functionele mutatie van POLE- of POLD1-genen
  • Een syndroom dat verband houdt met aanleg voor hypermutant kanker, zoals congenitale mismatch-reparatiedeficiëntie (CMMRD), Lynch-syndroom of xeroderma pigmentosum (XP) is ook toegestaan
  • Andere factoren of sequentiële bewijzen die hierboven niet zijn vermeld, maar die mogelijk hypermutante kanker kunnen voorspellen, kunnen worden toegestaan ​​na overleg met de hoofdonderzoeker van het protocol

• DEEL 1: Er moet een tumorweefselmonster worden verstrekt voor moleculaire profilering, inclusief TMB-analyse. Het specimen kan archivistisch of prospectief zijn, van een medisch noodzakelijke operatie, biopsie of excisie. Weefsel zal niet uitsluitend voor dit onderzoek worden afgenomen. Een exemplaar van het moment van de meest recente terugval/progressie heeft de voorkeur, maar is niet verplicht

  • Weefsel heeft de voorkeur. Indien nodig mag echter eerder geëxtraheerd DNA worden gebruikt met de goedkeuring van de hoofdonderzoeker van het protocol, mits geëxtraheerd in een klinisch gecertificeerd laboratorium en bereid op een TMB-assay-compatibele manier van de Foundation Medicine Inc. (FMI).
• DEEL 1: Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers moeten de mogelijkheid hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en bereid te zijn deze te ondertekenen. Instemming, waar van toepassing, zal worden verkregen volgens het lokale beleid. Patiënten met een verminderd beslissingsvermogen worden niet uitgesloten

• DEEL 2: Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde maligniteit hebben op het moment van de eerste diagnose, terugval of recidief. Patiënten moeten recidiverende of refractaire kanker hebben waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn

  • Patiënten met meerdere gelijktijdige en/of opeenvolgende neoplasmata komen in aanmerking
  • Patiënten met CZS-tumoren komen in aanmerking, behalve patiënten met diffuus intrinsiek ponsglioom of omvangrijke tumoren
  • Patiënten met lymfoom komen in aanmerking (mits aan andere criteria, zoals beenmergfunctie, wordt voldaan); patiënten met leukemie zijn uitgesloten
  • Chemotherapie-naïeve patiënten komen in aanmerking in gevallen waarin eerstelijnstherapie geen chemotherapie omvat (bijv. alleen een operatie voor de behandeling van ependymoom)

• DEEL 2: Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben

  • Patiënten met neuroblastoom zonder meetbaar zacht weefsel maar met iobenguaan (MIBG) fervente ziekte komen in aanmerking
  • Patiënten met alleen beenmergziekte zijn uitgesloten
• DEEL 2: Patiënten moeten bevestiging hebben van kanker met een TMB van >= 10 mutaties (mut)/megabase (Mb), zoals bepaald door een next generation sequencing (NGS) gericht kankergenenpanel uitgevoerd door Foundation Medicine Inc. (FMI). Bewijs dat u in aanmerking komt voor TMB kan afkomstig zijn van Deel 1-deelname of een eerder verkregen FMI-rapport

• DEEL 2: Patiënten moeten hersteld zijn van de acute toxische effecten van alle eerdere antikankertherapieën (met uitzondering van alopecia en lymfopenie)

  • Eerdere behandeling met nivolumab en/of andere anti-PD-1/PD-L1-remmers is toegestaan
  • Eerdere behandeling met ipilimumab en/of andere anti-CTLA-4-remmers is toegestaan
  • Eerdere behandeling met gecombineerde anti-PD-1/PD-L1- en anti-CTLA-4-remmers is niet toegestaan

• DEEL 2: De volgende tijdsperioden zijn van toepassing op voorafgaande therapie. Patiënten moeten beschikken over:

  • Cytotoxische chemotherapie: ten minste 21 dagen vóór aanvang van de behandeling na de laatste dosis cytotoxische of myelosuppressieve chemotherapie; ten minste 42 dagen als eerder nitrosoureum (zoals lomustine, CCNU)
  • Hematopoëtische groeifactoren: ten minste 7 dagen vóór aanvang van de behandeling vanaf de laatste dosis kortwerkende groeifactor; minstens 14 dagen voor langwerkend
  • Middelen tegen kanker waarvan niet bekend is dat ze myelosuppressief zijn: ten minste 7 dagen vóór aanvang van de behandeling vanaf de laatste dosis
  • Interleukinen, interferonen en cytokines (anders dan hematopoëtische groeifactoren): ten minste 21 dagen vóór aanvang van de behandeling vanaf de laatste dosis
  • Antilichamen: Ten minste 21 dagen vóór de start van de behandeling moet de laatste dosis en de toxiciteit gerelateerd aan eerdere antilichaamtherapie zijn hersteld tot graad =< 1
  • Radiotherapie: ten minste 14 dagen voor aanvang van de behandeling met lokale radiotherapie; ten minste 150 dagen vanaf totale lichaamsbestraling (TBI), craniospinale radiotherapie of bestraling tot >= 50% van het bekken; ten minste 42 dagen verwijderd van andere substantiële beenmergstraling
  • Radiofarmaceutische therapie (bijv. 131I-MIBG): Ten minste 42 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling van systemisch toegediende radiofarmaceutische therapie
  • Autologe stamcelinfusie inclusief boost-infusie: ten minste 42 dagen voor aanvang van de behandeling
  • Cellulaire therapie: ten minste 42 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling van elk type cellulaire therapie
• DEEL 2: Lansky speelscore >= 50 indien =<16 jaar; Karnofsky prestatieschaal >= 50 indien =< 16 jaar. Patiënten die niet kunnen lopen als gevolg van verlamming maar die een rolstoel gebruiken, worden als ambulant beschouwd voor het beoordelen van de prestatiestatus
• DEEL 2: Perifeer absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 750/mm^3 (0,75 x 10^9/L)
• DEEL 2: Aantal bloedplaatjes >= 75.000/mm^3 (75 x 10^9/L), onafhankelijk van transfusie, gedefinieerd als het niet ontvangen van bloedplaatjestransfusies ten minste 7 dagen voor aanvang van de behandeling

• DEEL 2: Creatinineklaring of radio-isotoop glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2; OF serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht als volgt:

  • Leeftijd: 1 tot < 2 jaar; Maximale serumcreatinine: 0,6 mg/dL; 53 umol/L (mannelijk); 0,6 mg/dL; 53 umol/L (vrouwelijk)
  • Leeftijd: 2 tot < 6 jaar; Maximale serumcreatinine: 0,8 mg/dL; 71 umol/L (mannelijk); 0,8 mg/dL; 71 umol/L (vrouwelijk)
  • Leeftijd: 6 tot < 10 jaar; Maximale serumcreatinine: 1 mg/dL; 88 umol/L (mannelijk); 1 mg/dL; 88 umol/L (vrouwelijk)
  • Leeftijd: 10 tot < 13 jaar; Maximale serumcreatinine: 1,2 mg/dL; 106 umol/L (mannelijk); 1,2 mg/dL; 106 umol/L (vrouwelijk)
  • Leeftijd: 13 tot < 16 jaar; Maximale serumcreatinine: 1,5 mg/dL; 133 umol/L (mannelijk); 1,4 mg/dL; 124 umol/L (vrouwelijk)
  • Leeftijd: >= 16 jaar; Maximale serumcreatinine: 1,7 mg/dL; 150 umol/L (mannelijk); 1,4 mg/dL; 124 umol/L (vrouwelijk)
• DEEL 2: Bilirubine (som van geconjugeerd en ongeconjugeerd) =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) voor leeftijd
• DEEL 2: Alanine-aminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 135 U/L (d.w.z. 3 x ULN). Voor de doeleinden van deze studie is de ULN voor ALT (SGPT) 45 U/L
• DEEL 2: Geen bewijs van kortademigheid in rust, geen inspanningsintolerantie als gevolg van longinsufficiëntie en pulsoximetrie >= 92% bij het inademen van kamerlucht
• DEEL 2: Geen tekenen of symptomen van hartfalen bij een patiënt die geen voorgeschiedenis heeft van congestief hartfalen, geen eerdere blootstelling aan cardiotoxische geneesmiddelen en geen bestraling van het hart; OF verkortingsfractie van >= 27% of ejectiefractie van >= 50% door echocardiogram
• DEEL 2: Serumlipase =< ULN bij screening

• DEEL 2: Patiënten met behandelde CZS-metastasen komen in aanmerking als er geen bewijs is van progressie gedurende ten minste 4 weken na CZS-gerichte behandeling zoals vastgesteld door klinisch onderzoek en beeldvorming van de hersenen (magnetic resonance imaging [MRI] of computertomografie [CT]-scan) tijdens screening

  • Patiënten met nieuwe of progressieve CZS-metastase (actieve metastase) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelend arts vaststelt dat onmiddellijke CZS-gerichte behandeling niet nodig is en het onwaarschijnlijk is dat dit nodig zal zijn gedurende ten minste 6 weken na aanvang van de behandeling, en een risico-batenanalyse. analyse (discussie) door patiënt en onderzoeker bevordert deelname aan de studie

• DEEL 2: Humaan immunodeficiëntievirus (HIV): Geïnfecteerde patiënten die effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale belasting binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling, komen in aanmerking

  • Opmerking: Routinematige screening op hiv-status voorafgaand aan inschrijving is niet vereist

• DEEL 2: Hepatitis B-virus (HBV): Patiënten met bewijs van chronische infectie met niet-detecteerbare virale belasting komen in aanmerking. Suppressieve therapie, indien geïndiceerd, is toegestaan

  • Opmerking: Routinematige screening op HBV-status voorafgaand aan inschrijving is niet vereist

• DEEL 2: Hepatitis C-virus (HCV): Geïnfecteerde patiënten die momenteel worden behandeld met een niet-detecteerbare virale belasting, komen in aanmerking. Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie moeten zijn behandeld en genezen

  • Opmerking: Routinematige screening op HCV-status voorafgaand aan inschrijving is niet vereist
• DEEL 2: Patiënten moeten voorafgaand aan de behandeling een tumorweefselmonster (basismonster) verstrekken voor correlatieve verkennende biologische onderzoeken. Het specimen kan archivistisch of prospectief zijn, van een medisch noodzakelijke operatie, biopsie of excisie. Weefsel zal niet uitsluitend voor dit onderzoek worden afgenomen. Een exemplaar van het moment van de meest recente terugval/progressie heeft de voorkeur, maar is niet verplicht. Indiening van een representatief monster van alle beschikbare laesies (archief en prospectief) wordt sterk aangemoedigd. Indien beschikbaar kan restweefsel uit deel 1 worden gebruikt om te voldoen aan de basisvereiste voor weefselmonsters; er kan echter extra weefsel nodig zijn als er onvoldoende weefsel overblijft
• DEEL 2: Alle patiënten en/of hun ouders of wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers moeten de mogelijkheid hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en bereid te zijn deze te ondertekenen. Instemming, waar van toepassing, zal worden verkregen volgens het lokale beleid. Patiënten met een verminderd beslissingsvermogen worden niet uitgesloten

Uitsluitingscriteria:

• DEEL 1: Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte
• DEEL 1: Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis komen niet in aanmerking
• DEEL 1: Patiënten die een solide-orgaantransplantatie of een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking
• DEEL 1: Patiënten die eerder zijn behandeld met een combinatie van anti-PD-1/PD-L1- en anti-CTLA-4-remmers komen niet in aanmerking

• DEEL 2: Patiënten die binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling systemische corticosteroïden of andere vormen van immunosuppressieve therapie nodig hebben, komen niet in aanmerking

  • Na de start van de behandeling zijn systemische corticosteroïden of andere vormen van immunosuppressieve therapie toegestaan ​​indien toegediend voor de behandeling van toxiciteit, tumoropflakkering of pseudo-progressie en kunnen worden afgebouwd. In de meeste gevallen moet de studiebehandeling worden onderbroken totdat de dosis is afgebouwd naar 10 mg/dag prednison of equivalent. Voordat de behandeling wordt hervat, moet de hoofdonderzoeker van het protocol worden geraadpleegd
  • Fysiologische corticosteroïden tot 5 mg/dag prednison of equivalent zijn toegestaan
  • Topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale, inhalatiecorticosteroïden zijn toegestaan
  • Patiënten met CZS-tumoren die steroïden krijgen voor intracraniaal massa-effect, moeten hiermee kunnen stoppen ten minste 7 dagen voordat de behandeling wordt gestart
• DEEL 2: Patiënten die andere antikankermiddelen krijgen, komen niet in aanmerking
• DEEL 2: Patiënten die binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling andere onderzoeksgeneesmiddelen krijgen of hebben gekregen, komen niet in aanmerking

• DEEL 2: Patiënten met CZS-tumoren met een van de volgende kenmerken op beeldvorming komen niet in aanmerking:

  • Tumor met enig bewijs van uncale hernia of massa-effect leidend tot ernstige middellijnverschuiving
  • Tumor > 6 cm in enkele maximale afmeting
  • Tumor die naar de mening van de onderzoeker een significant massa-effect vertoont
• DEEL 2: Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte/aandoening die de naleving van de studievereisten zou beperken, komen niet in aanmerking. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, aanhoudende actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III of IV), onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, psychiatrische aandoeningen/sociale situaties

• DEEL 2: De studiemiddelen kunnen teratogene of abortieve effecten hebben. Vrouwen die zich kunnen voortplanten, moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de start van de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Aanvullende zwangerschapstesten (serum of urine) moeten tijdens deelname aan de studie worden verkregen in overeenstemming met lokale normen en richtlijnen

  • Vrouwen die zich kunnen voortplanten, mogen niet deelnemen tenzij ze ermee hebben ingestemd een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van de behandeling, en als volgt:

    • Een periode van 5 maanden na de laatste dosis nivolumab
    • Een periode van 3 maanden na de laatste dosis ipilimumab
  • Als een vrouwelijke patiënt zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, moet ze de onderzoeker hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen.
  • Vanwege het onbekende maar potentiële risico op ongewenste voorvallen (AE's) bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met de studiemiddelen, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder tijdens de studie wordt behandeld.
  • Mannen hoeven geen voorbehoedsmiddelen te gebruiken
  • Opmerking: vrouwtjes met reproductief potentieel worden gedefinieerd als vrouwen die het begin van de menarche voorbij zijn en niet chirurgisch steriel zijn (d.w.z. bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie, volledige hysterectomie)

• DEEL 2: Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (zoals auto-immuunziekte van de schildklier of inflammatoire darmziekte) die binnen 2 jaar voorafgaand aan de start van de behandeling een systemische behandeling nodig hadden, komen niet in aanmerking

  • Asymptomatische laboratoriumafwijkingen (bijv. antinucleair antilichaam [ANA], reumafactor, veranderde schildklieronderzoeken) zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een diagnose van een auto-immuunziekte
  • Aan atopie gerelateerde aandoeningen (bijv. Astma, allergische rhinitis, atopische dermatitis) zijn toegestaan
  • Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline, fysiologische corticosteroïden vervangende therapie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• DEEL 2: Patiënten met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis komen niet in aanmerking
• DEEL 2: Patiënten die een orgaantransplantatie of een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan, komen niet in aanmerking
• DEEL 2: Patiënten met een eerdere levensbedreigende reactie van graad 4 of een andere bijwerking die naar de mening van de onderzoeker zou voorkomen