Testowanie połączenia dwóch leków immunoterapeutycznych (niwolumabu i ipilimumabu) u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych pacjentów z nawracającymi/opornymi na leczenie nowotworami, u których występuje zwiększona liczba zmian genetycznych, badanie 3CI

Kryteria przyjęcia:

• CZĘŚĆ 1: Pacjenci muszą mieć potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nowotwór złośliwy w momencie wstępnego rozpoznania, nawrotu lub wznowy. Pacjenci muszą mieć nawracającego lub opornego na leczenie raka, w przypadku którego standardowe środki lecznicze lub paliatywne nie istnieją lub nie są już skuteczne

  • Kwalifikują się pacjenci z wieloma równoczesnymi i/lub sekwencyjnymi nowotworami
  • Kwalifikują się pacjenci z guzami ośrodkowego układu nerwowego (OUN), z wyjątkiem pacjentów z rozlanym glejakiem mostu.
  • Kwalifikują się pacjenci z chłoniakiem; pacjenci z białaczką są wykluczeni
  • Pacjenci nieleczeni wcześniej chemioterapią kwalifikują się w przypadkach, gdy terapia pierwszego rzutu nie obejmuje chemioterapii (np. operacja tylko w leczeniu wyściółczaka)

• CZĘŚĆ 1: Pacjenci muszą mieć potwierdzenie jednego lub więcej z następujących kryteriów w obecnym lub przebytym guzie:

  • Niestabilność mikrosatelitarna (MSI-H)
  • Mutacja powodująca funkcjonalną utratę ekspresji genu naprawy niedopasowania (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, MSH3)
  • Hipermutacja w jakimkolwiek guzie (w tym w przypadku pierwotnego nowotworu złośliwego u pacjentów z nawrotem lub wcześniejszymi diagnozami raka)
  • Funkcjonalna mutacja genów POLE lub POLD1
  • Dozwolony jest również zespół związany z predyspozycją do hipermutacji nowotworowej, taki jak wrodzony niedobór naprawy niedopasowań (CMRD), zespół Lyncha lub xeroderma pigmentosum (XP).
  • Inne czynniki lub dowody sekwencjonowania niewymienione powyżej, ale które mogą przewidywać hipermutację raka, mogą być dopuszczone po omówieniu z głównym badaczem protokołu

• CZĘŚĆ 1: Należy dostarczyć próbkę tkanki guza do profilowania molekularnego, w tym analizy TMB. Próbka może być archiwalna lub prospektywna, pochodząca z medycznie koniecznej operacji, biopsji lub wycięcia. Tkanka nie zostanie pobrana wyłącznie do tego badania. Preferowane jest pobranie próbki z czasu ostatniego nawrotu/progresji, ale nie jest to obowiązkowe

  • Preferowana jest tkanka. Jednakże, jeśli to konieczne, DNA wyekstrahowane wcześniej może być użyte za zgodą głównego badacza protokołu, jeśli zostało wyekstrahowane w klinicznie certyfikowanym laboratorium i przygotowane w Foundation Medicine Inc. (FMI), sposób zgodny z testem TMB
• CZĘŚĆ 1: Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnej świadomej zgody. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z lokalną polityką. Pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji nie będą wykluczeni

• CZĘŚĆ 2: Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzone złośliwość w momencie wstępnego rozpoznania, nawrotu lub wznowy. Pacjenci muszą mieć nawracającego lub opornego na leczenie raka, w przypadku którego standardowe środki lecznicze lub paliatywne nie istnieją lub nie są już skuteczne

  • Kwalifikują się pacjenci z wieloma równoczesnymi i/lub sekwencyjnymi nowotworami
  • Kwalifikują się pacjenci z guzami OUN, z wyjątkiem pacjentów z rozlanym glejakiem mostu lub guzami masywnymi
  • Pacjenci z chłoniakiem kwalifikują się (pod warunkiem spełnienia innych kryteriów, takich jak czynność szpiku kostnego); pacjenci z białaczką są wykluczeni
  • Pacjenci nieleczeni wcześniej chemioterapią kwalifikują się w przypadkach, gdy terapia pierwszego rzutu nie obejmuje chemioterapii (np. operacja tylko w leczeniu wyściółczaka)

• CZĘŚĆ 2: Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę

  • Kwalifikują się pacjenci z nerwiakiem niedojrzałym bez mierzalnej tkanki miękkiej, ale z chorobą zapalną jobenguanu (MIBG).
  • Pacjenci z chorobą wyłącznie szpiku kostnego są wykluczeni
• CZĘŚĆ 2: Pacjenci muszą mieć potwierdzonego nowotworu z TMB >= 10 mutacji (mut)/megazasad (Mb), jak określono za pomocą ukierunkowanego na sekwencjonowanie nowej generacji (NGS) panelu genów nowotworowych przeprowadzonego przez Foundation Medicine Inc. (FMI). Dowodem kwalifikowalności TMB może być uczestnictwo w części 1 lub wcześniej uzyskany raport FMI

• CZĘŚĆ 2: Pacjenci muszą być wyleczeni z ostrych skutków toksycznych wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych (z wyjątkiem łysienia i limfopenii)

  • Dozwolone jest wcześniejsze leczenie niwolumabem i (lub) innymi inhibitorami anty-PD-1/PD-L1
  • Dozwolone jest wcześniejsze leczenie ipilimumabem i (lub) innymi inhibitorami anty-CTLA-4
  • Wcześniejsze leczenie złożonymi inhibitorami anty-PD-1/PD-L1 i anty-CTLA-4 jest niedozwolone

• CZĘŚĆ 2: Poniższe okresy dotyczą wcześniejszej terapii. Pacjenci muszą mieć:

  • Chemioterapia cytotoksyczna: co najmniej 21 dni przed rozpoczęciem leczenia od ostatniej dawki chemioterapii cytotoksycznej lub mielosupresyjnej; co najmniej 42 dni, jeśli wcześniej nitrozomocznik (taki jak lomustyna, CCNU)
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia od ostatniej dawki krótko działającego czynnika wzrostu; co najmniej 14 dni dla długodziałających
  • Leki przeciwnowotworowe, o których nie wiadomo, czy mają działanie mielosupresyjne: Co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia od ostatniej dawki
  • Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu): Co najmniej 21 dni przed rozpoczęciem leczenia od ostatniej dawki
  • Przeciwciała: Co najmniej 21 dni przed rozpoczęciem leczenia od ostatniej dawki, a toksyczność związana z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi zostać przywrócona do stopnia =< 1
  • Radioterapia: Co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia od radioterapii miejscowej; co najmniej 150 dni od napromieniania całego ciała (TBI), radioterapii czaszkowo-rdzeniowej lub naświetlania >= 50% miednicy; co najmniej 42 dni przed innym istotnym promieniowaniem szpiku kostnego
  • Terapia radiofarmaceutyczna (np. 131I-MIBG): Co najmniej 42 dni przed rozpoczęciem leczenia radiofarmaceutykiem podawanym ogólnoustrojowo
  • Infuzja autologicznych komórek macierzystych, w tym infuzja przypominająca: Co najmniej 42 dni przed rozpoczęciem leczenia
  • Terapia komórkowa: Co najmniej 42 dni przed rozpoczęciem leczenia z dowolnego rodzaju terapii komórkowej
• CZĘŚĆ 2: Wynik zabawy Lansky'ego >= 50, jeśli =<16 lat; Skala wydajności Karnofsky'ego >= 50, jeśli =< 16 lat. Pacjenci, którzy nie mogą chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za pacjentów poruszających się w celu oceny stanu sprawności
• CZĘŚĆ 2: Obwodowa bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) >= 750/mm^3 (0,75 x 10^9/l)
• CZĘŚĆ 2: Liczba płytek krwi >= 75 000/mm^3 (75 x 10^9/l), niezależna od transfuzji, definiowana jako brak transfuzji płytek krwi co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia

• CZĘŚĆ 2: Klirens kreatyniny lub współczynnik przesączania kłębuszkowego radioizotopu (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2; LUB stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci w następujący sposób:

  • Wiek: od 1 do < 2 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy: 0,6 mg/dl; 53 umol/l (mężczyzna); 0,6 mg/dl; 53 umol/l (kobieta)
  • Wiek: od 2 do < 6 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy: 0,8 mg/dl; 71 umol/l (mężczyzna); 0,8 mg/dl; 71 umol/l (kobieta)
  • Wiek: od 6 do < 10 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy: 1 mg/dl; 88 umol/l (mężczyzna); 1 mg/dl; 88 umol/l (kobieta)
  • Wiek: od 10 do < 13 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy: 1,2 mg/dl; 106 umol/l (mężczyzna); 1,2 mg/dl; 106 umol/l (kobieta)
  • Wiek: od 13 do < 16 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy: 1,5 mg/dl; 133 umol/l (mężczyzna); 1,4 mg/dl; 124 umol/l (kobieta)
  • Wiek: >= 16 lat; Maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy: 1,7 mg/dl; 150 umol/l (mężczyzna); 1,4 mg/dl; 124 umol/l (kobieta)
• CZĘŚĆ 2: Bilirubina (suma sprzężonej i niezwiązanej) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
• CZĘŚĆ 2: Aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa [SGPT]) =< 135 j./l (tj. 3 x GGN). Na potrzeby tego badania GGN dla ALT (SGPT) wynosi 45 U/l
• CZĘŚĆ 2: Brak objawów duszności spoczynkowej, brak nietolerancji wysiłku z powodu niewydolności płuc i pulsoksymetria >= 92% podczas oddychania powietrzem pokojowym
• CZĘŚĆ 2: Brak oznak lub objawów niewydolności serca u pacjenta bez zastoinowej niewydolności serca w wywiadzie, bez wcześniejszej ekspozycji na leki kardiotoksyczne i bez radioterapii serca; LUB frakcja skracania >= 27% lub frakcja wyrzutowa >= 50% w badaniu echokardiograficznym
• CZĘŚĆ 2: Lipaza w surowicy =< GGN podczas badania przesiewowego

• CZĘŚĆ 2: Pacjenci z leczonymi przerzutami do OUN kwalifikują się, jeśli nie ma dowodów na progresję przez co najmniej 4 tygodnie po leczeniu ukierunkowanym na OUN, co potwierdzono badaniem klinicznym i obrazowaniem mózgu (rezonans magnetyczny [MRI] lub tomografia komputerowa [CT]) podczas badania przesiewowego

  • Pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do OUN (aktywne przerzuty) lub chorobą opon mózgowo-rdzeniowych kwalifikują się, jeśli lekarz prowadzący stwierdzi, że natychmiastowe leczenie ukierunkowane na OUN nie jest wymagane i jest mało prawdopodobne, aby było wymagane przez co najmniej 6 tygodni po rozpoczęciu leczenia, a stosunek korzyści do ryzyka analiza (dyskusja) przez pacjenta i badacza sprzyja udziałowi w badaniu

• CZĘŚĆ 2: Ludzki wirus niedoboru odporności (HIV): Zakażeni pacjenci poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia kwalifikują się

  • Uwaga: Rutynowe badania przesiewowe w kierunku statusu HIV przed rejestracją nie są wymagane

• CZĘŚĆ 2: Wirusowe zapalenie wątroby typu B (HBV): Pacjenci z dowodami przewlekłego zakażenia z niewykrywalną miano wirusa kwalifikują się. Terapia supresyjna, jeśli jest wskazana, jest dozwolona

  • Uwaga: Rutynowe badania przesiewowe w kierunku statusu HBV przed włączeniem do badania nie są wymagane

• CZĘŚĆ 2: Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): Zakażeni pacjenci aktualnie leczeni z niewykrywalnym mianem wirusa kwalifikują się. Pacjenci z historią infekcji musieli być leczeni i wyleczeni

  • Uwaga: Rutynowe badania przesiewowe w kierunku statusu HCV przed rejestracją nie są wymagane
• CZĘŚĆ 2: Pacjenci muszą dostarczyć próbkę tkanki nowotworowej przed leczeniem (próbka wyjściowa) do korelacyjnych eksploracyjnych badań biologicznych. Próbka może być archiwalna lub prospektywna, pochodząca z medycznie koniecznej operacji, biopsji lub wycięcia. Tkanka nie zostanie pobrana wyłącznie do tego badania. Preferowane jest pobranie próbki z czasu ostatniego nawrotu/progresji, ale nie jest to obowiązkowe. Zdecydowanie zaleca się przesłanie reprezentatywnej próbki ze wszystkich dostępnych zmian (archiwalnych i prospektywnych). Jeżeli jest to możliwe, można wykorzystać pozostałą tkankę z części 1, aby spełnić wymagania dotyczące podstawowej próbki tkanki; jednakże może być wymagana dodatkowa tkanka, jeśli pozostała tkanka jest niewystarczająca
• CZĘŚĆ 2: Wszyscy pacjenci i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą być w stanie zrozumieć i być gotowi do podpisania pisemnej świadomej zgody. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z lokalną polityką. Pacjenci z upośledzoną zdolnością podejmowania decyzji nie będą wykluczeni

Kryteria wyłączenia:

• CZĘŚĆ 1: Pacjenci z historią chorób autoimmunologicznych
• CZĘŚĆ 1: Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc lub zapaleniem płuc w wywiadzie nie kwalifikują się
• CZĘŚĆ 1: Pacjenci, którzy otrzymali przeszczep narządu miąższowego lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, nie kwalifikują się
• CZĘŚĆ 1: Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni kombinacją inhibitorów anty-PD-1/PD-L1 i anty-CTLA-4, nie kwalifikują się

• CZĘŚĆ 2: Pacjenci wymagający ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub innych form leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia nie kwalifikują się

  • Po rozpoczęciu leczenia kortykosteroidy ogólnoustrojowe lub inne formy terapii immunosupresyjnej są dozwolone, jeśli są podawane w celu leczenia toksyczności, zaostrzenia nowotworu lub pseudoprogresji, i można je zmniejszać. W większości przypadków podawanie badanego leku należy wstrzymać do momentu zmniejszenia dawki do 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnej dawki. Przed wznowieniem leczenia należy skonsultować się z głównym badaczem protokołu
  • Dozwolone są kortykosteroidy fizjologiczne w dawce do 5 mg/dobę prednizonu lub odpowiednika
  • Dozwolone są miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe, wziewne kortykosteroidy
  • Pacjenci z guzami OUN otrzymujący steroidy z powodu efektu masy wewnątrzczaszkowej muszą mieć możliwość odstawienia ich co najmniej 7 dni przed rozpoczęciem leczenia
• CZĘŚĆ 2: Pacjenci otrzymujący inne leki przeciwnowotworowe nie kwalifikują się
• CZĘŚĆ 2: Pacjenci, którzy otrzymują lub otrzymywali jakikolwiek inny badany lek w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia, nie kwalifikują się

• CZĘŚĆ 2: Pacjenci z guzami OUN z jakąkolwiek z poniższych cech w badaniu obrazowym nie kwalifikują się:

  • Guz z jakimikolwiek objawami przepukliny lub efektu masy prowadzący do znacznego przesunięcia linii pośrodkowej
  • Guz > 6 cm w pojedynczym maksymalnym wymiarze
  • Guz, który w opinii badacza wykazuje znaczny efekt masy
• CZĘŚĆ 2: Pacjenci z niekontrolowaną współistniejącą chorobą/stanem, który ogranicza zgodność z wymaganiami badania, nie kwalifikują się. Obejmuje to między innymi trwającą czynną infekcję, objawową zastoinową niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association), niestabilną dusznicę bolesną, arytmię serca, chorobę psychiczną/sytuacje społeczne

• CZĘŚĆ 2: Badane czynniki mają potencjał działania teratogennego lub poronnego. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia. Podczas udziału w badaniu należy wykonać dodatkowe testy ciążowe (z surowicy lub moczu), zgodnie z lokalnymi standardami i wytycznymi

  • Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że wyrażą zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania, na czas trwania leczenia oraz w następujący sposób:

    • Okres 5 miesięcy po ostatniej dawce niwolumabu
    • Okres 3 miesięcy po ostatniej dawce ipilimumabu
  • Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner bierze udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym badacza.
  • Ze względu na nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych (AE) u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki badanymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona podczas badania
  • Mężczyźni nie będą musieli stosować środków antykoncepcyjnych
  • Uwaga: Kobiety zdolne do reprodukcji definiuje się jako kobiety, u których pierwsza miesiączka minęła i nie są sterylne chirurgicznie (tj. obustronne wycięcie jajowodu, obustronne wycięcie jajników, całkowita histerektomia).

• CZĘŚĆ 2: Pacjenci z chorobą autoimmunologiczną w wywiadzie (taką jak autoimmunologiczna choroba tarczycy lub nieswoiste zapalenie jelit), która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem leczenia, nie kwalifikują się

  • Bezobjawowe nieprawidłowości laboratoryjne (np. przeciwciała przeciwjądrowe [ANA], czynnik reumatoidalny, zmienione badania tarczycy) są dozwolone w przypadku braku rozpoznania choroby autoimmunologicznej
  • Choroby związane z atopią (np. astma, alergiczny nieżyt nosa, atopowe zapalenie skóry) są dozwolone
  • Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina, fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• CZĘŚĆ 2: Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc lub zapaleniem płuc w wywiadzie nie kwalifikują się
• CZĘŚĆ 2: Pacjenci, którzy otrzymali przeszczep narządu miąższowego lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, nie kwalifikują się
• CZĘŚĆ 2: Pacjenci z wcześniejszą reakcją zagrażającą życiu 4. stopnia lub inną reakcją niepożądaną, która w opinii badacza wykluczałaby