Testare la combinazione di due farmaci immunoterapici (nivolumab e ipilimumab) in pazienti pediatrici, adolescenti e giovani adulti con tumori recidivanti/refrattari che presentano un numero aumentato di alterazioni genetiche, lo studio 3CI

Criterio di inclusione:

• PARTE 1: I pazienti devono avere un tumore maligno confermato istologicamente o citologicamente al momento della diagnosi iniziale, recidiva o recidiva. I pazienti devono avere un cancro ricorrente o refrattario per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci

  • Sono eleggibili i pazienti con neoplasie multiple concomitanti e/o sequenziali
  • Sono ammissibili i pazienti con tumori del sistema nervoso centrale (SNC), ad eccezione di quelli con glioma pontino intrinseco diffuso
  • I pazienti con linfoma sono ammissibili; sono esclusi i pazienti con leucemia
  • I pazienti naive alla chemioterapia sono ammissibili nei casi in cui la terapia di prima linea non include la chemioterapia (ad esempio, chirurgia solo per la gestione dell'ependimoma)

• PARTE 1: I pazienti devono avere evidenza di uno o più dei seguenti criteri nel tumore attuale o precedente:

  • Instabilità dei microsatelliti (MSI-H)
  • Mutazione che causa la perdita funzionale dell'espressione genica di riparazione del mismatch (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, MSH3)
  • Ipermutazione in qualsiasi tumore (compreso il tumore maligno primario per i pazienti con recidiva o diagnosi di cancro precedenti)
  • Mutazione funzionale dei geni POLE o POLD1
  • È consentita anche una sindrome legata alla predisposizione al cancro ipermutante come il deficit di riparazione del mismatch congenito (CMMRD), la sindrome di Lynch o lo xeroderma pigmentoso (XP)
  • Altri fattori o prove di sequenziamento non elencati sopra ma che possono essere predittivi di cancro ipermutante possono essere consentiti dopo discussione con il ricercatore principale del protocollo

• PARTE 1: deve essere fornito un campione di tessuto tumorale per la profilazione molecolare, inclusa l'analisi del TMB. Il campione può essere d'archivio o prospettico, da un intervento chirurgico, biopsia o escissione necessario dal punto di vista medico. Il tessuto non sarà ottenuto esclusivamente per questa prova. È preferibile, ma non obbligatorio, un campione del momento della più recente recidiva/progressione

  • Il tessuto è preferito. Tuttavia, se necessario, il DNA precedentemente estratto può essere utilizzato con l'approvazione del ricercatore principale del protocollo se estratto in un laboratorio clinicamente certificato e preparato in un modo compatibile con il test Foundation Medicine Inc. (FMI) e TMB
• PARTE 1: Tutti i pazienti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono avere la capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un consenso informato scritto. Il consenso, ove appropriato, sarà ottenuto in base alla politica locale. I pazienti con ridotta capacità decisionale non saranno esclusi

• PARTE 2: I pazienti devono avere un tumore maligno confermato istologicamente o citologicamente al momento della diagnosi iniziale, recidiva o recidiva. I pazienti devono avere un cancro ricorrente o refrattario per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci

  • Sono eleggibili i pazienti con neoplasie multiple concomitanti e/o sequenziali
  • Sono ammissibili i pazienti con tumori del sistema nervoso centrale, ad eccezione di quelli con glioma pontino intrinseco diffuso o tumori voluminosi
  • I pazienti con linfoma sono idonei (a condizione che siano soddisfatti altri criteri, come la funzione del midollo osseo); sono esclusi i pazienti con leucemia
  • I pazienti naive alla chemioterapia sono ammissibili nei casi in cui la terapia di prima linea non include la chemioterapia (ad esempio, chirurgia solo per la gestione dell'ependimoma)

• PARTE 2: I pazienti devono avere una malattia misurabile

  • Sono ammissibili i pazienti con neuroblastoma senza tessuto molle misurabile ma con malattia avida di iobenguano (MIBG)
  • Sono esclusi i pazienti con solo malattia del midollo osseo
• PARTE 2: I pazienti devono avere la conferma del cancro con un TMB di >= 10 mutazioni (mut)/megabase (Mb) come determinato da un pannello di geni del cancro mirato al sequenziamento di nuova generazione (NGS) eseguito da Foundation Medicine Inc. (FMI). La prova dell'idoneità del TMB può provenire dalla partecipazione alla Parte 1 o da un rapporto FMI acquisito in precedenza

• PARTE 2: I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali (ad eccezione di alopecia e linfopenia)

  • È consentito il precedente trattamento con nivolumab e/o altri inibitori anti-PD-1/PD-L1
  • È consentito il precedente trattamento con ipilimumab e/o altri inibitori anti-CTLA-4
  • Il precedente trattamento con inibitori combinati anti-PD-1/PD-L1 e anti-CTLA-4 non è consentito

• PARTE 2: I seguenti periodi di tempo si applicano per la terapia precedente. I pazienti devono avere:

  • Chemioterapia citotossica: almeno 21 giorni prima dell'inizio del trattamento dall'ultima dose di chemioterapia citotossica o mielosoppressiva; almeno 42 giorni se precedente nitrosourea (come lomustina, CCNU)
  • Fattori di crescita ematopoietici: almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dall'ultima dose di fattore di crescita a breve durata d'azione; almeno 14 giorni per lunga durata d'azione
  • Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi: almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento dall'ultima dose
  • Interleuchine, interferoni e citochine (diverse dai fattori di crescita ematopoietici): almeno 21 giorni prima dell'inizio del trattamento dall'ultima dose
  • Anticorpi: almeno 21 giorni prima dell'inizio del trattamento dall'ultima dose e la tossicità correlata alla precedente terapia anticorpale deve essere recuperata al grado =< 1
  • Radioterapia: almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento dalla radioterapia locale; almeno 150 giorni dall'irradiazione corporea totale (TBI), dalla radioterapia craniospinale o dalla radioterapia a >= 50% del bacino; almeno 42 giorni da altre radiazioni sostanziali del midollo osseo
  • Terapia radiofarmaceutica (ad esempio, 131I-MIBG): almeno 42 giorni prima dell'inizio del trattamento dalla terapia radiofarmaceutica somministrata per via sistemica
  • Infusione di cellule staminali autologhe inclusa l'infusione boost: almeno 42 giorni prima dell'inizio del trattamento
  • Terapia cellulare: almeno 42 giorni prima dell'inizio del trattamento da qualsiasi tipo di terapia cellulare
• PARTE 2: Lansky play score >= 50 se =<16 anni; Scala delle prestazioni di Karnofsky >= 50 se =< 16 anni di età. I pazienti incapaci di camminare a causa della paralisi ma che utilizzano una sedia a rotelle saranno considerati ambulatoriali ai fini della valutazione del performance status
• PARTE 2: conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) >= 750/mm^3 (0,75 x 10^9/L)
• PARTE 2: Conta piastrinica >= 75.000/mm^3 (75 x 10^9/L), indipendente dalla trasfusione, definita come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento

• PARTE 2: Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (VFG) >= 60 mL/min/1,73 m^2; OPPURE creatinina sierica in base all'età/sesso come segue:

  • Età: da 1 a < 2 anni; Creatinina sierica massima: 0,6 mg/dL; 53 umol/L (maschio); 0,6 mg/dl; 53 umol/L (femmina)
  • Età: da 2 a < 6 anni; Creatinina sierica massima: 0,8 mg/dL; 71 umol/L (maschio); 0,8 mg/dl; 71 umol/L (femmina)
  • Età: da 6 a < 10 anni; Creatinina sierica massima: 1 mg/dL; 88 umol/L (maschio); 1mg/dL; 88 umol/L (femmina)
  • Età: da 10 a < 13 anni; Creatinina sierica massima: 1,2 mg/dL; 106 umol/L (maschio); 1,2 mg/dl; 106 umol/L (femmina)
  • Età: da 13 a < 16 anni; Creatinina sierica massima: 1,5 mg/dL; 133 umol/L (maschio); 1,4 mg/dl; 124 umol/L (femmina)
  • Età: >= 16 anni; Creatinina sierica massima: 1,7 mg/dL; 150 umol/L (maschio); 1,4 mg/dl; 124 umol/L (femmina)
• PARTE 2: Bilirubina (somma di coniugato e non coniugato) =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per età
• PARTE 2: Alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 135 U/L (ovvero, 3 x ULN). Ai fini di questo studio, l'ULN per ALT (SGPT) è 45 U/L
• PARTE 2: Nessuna evidenza di dispnea a riposo, nessuna intolleranza all'esercizio dovuta a insufficienza polmonare e pulsossimetria >= 92% mentre si respira aria ambiente
• PARTE 2: nessun segno o sintomo di insufficienza cardiaca in un paziente che non ha una storia di insufficienza cardiaca congestizia, nessuna precedente esposizione a farmaci cardiotossici e nessuna radioterapia al cuore; OPPURE frazione di accorciamento >= 27% o frazione di eiezione >= 50% mediante ecocardiogramma
• PARTE 2: Lipasi sierica =< ULN allo screening

• PARTE 2: I pazienti con metastasi del SNC trattate sono ammissibili se non vi è evidenza di progressione per almeno 4 settimane dopo il trattamento diretto al SNC come accertato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [TC]) durante lo screening

  • I pazienti con metastasi del SNC nuove o in progressione (metastasi attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante determina che non è necessario un trattamento immediato diretto al SNC ed è improbabile che sia necessario per almeno 6 settimane dopo l'inizio del trattamento e un rapporto rischio-beneficio l'analisi (discussione) da parte del paziente e dello sperimentatore favorisce la partecipazione allo studio

• PARTE 2: Virus dell'immunodeficienza umana (HIV): sono ammissibili i pazienti infetti in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento

  • Nota: lo screening di routine per lo stato dell'HIV prima dell'arruolamento non è richiesto

• PARTE 2: virus dell'epatite B (HBV): sono ammissibili i pazienti con evidenza di infezione cronica con carica virale non rilevabile. La terapia soppressiva, se indicata, è consentita

  • Nota: lo screening di routine per lo stato HBV prima dell'arruolamento non è richiesto

• PARTE 2: Virus dell'epatite C (HCV): sono ammissibili i pazienti infetti attualmente in trattamento con carica virale non rilevabile. I pazienti con storia di infezione devono essere stati curati e guariti

  • Nota: lo screening di routine per lo stato di HCV prima dell'arruolamento non è richiesto
• PARTE 2: I pazienti devono fornire un campione di tessuto tumorale pre-trattamento (campione di riferimento) per gli studi di biologia esplorativa correlativa. Il campione può essere d'archivio o prospettico, da un intervento chirurgico, biopsia o escissione necessario dal punto di vista medico. Il tessuto non sarà ottenuto esclusivamente per questa prova. È preferibile, ma non obbligatorio, un campione del momento della più recente recidiva/progressione. La presentazione di un campione rappresentativo di tutte le lesioni disponibili (archiviate e prospettiche) è fortemente incoraggiata. Se disponibile, il tessuto residuo della Parte 1 può essere utilizzato per soddisfare il requisito del campione di tessuto di riferimento; tuttavia, potrebbe essere necessario ulteriore tessuto se il tessuto residuo è insufficiente
• PARTE 2: Tutti i pazienti e/oi loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un consenso informato scritto. Il consenso, ove appropriato, sarà ottenuto in base alla politica locale. I pazienti con ridotta capacità decisionale non saranno esclusi

Criteri di esclusione:

• PARTE 1: Pazienti con anamnesi di malattia autoimmune
• PARTE 1: I pazienti con storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite non sono ammissibili
• PARTE 1: I pazienti che hanno ricevuto trapianto di organi solidi o trapianto di cellule staminali allogeniche non sono ammissibili
• PARTE 1: I pazienti che sono stati precedentemente trattati con una combinazione di inibitori anti-PD-1/PD-L1 e anti-CTLA-4 non sono idonei

• PARTE 2: I pazienti che richiedono corticosteroidi sistemici o altre forme di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento non sono ammissibili

  • Dopo l'inizio del trattamento, i corticosteroidi sistemici o altre forme di terapia immunosoppressiva sono consentiti se somministrati per il trattamento di tossicità, riacutizzazione del tumore o pseudo-progressione e possono essere ridotti gradualmente. Nella maggior parte dei casi il trattamento in studio deve essere sospeso fino a quando la dose non viene ridotta gradualmente a 10 mg/die di prednisone o equivalente. Il ricercatore principale del protocollo deve essere consultato prima di riprendere il trattamento
  • Sono consentiti corticosteroidi fisiologici fino a 5 mg/die di prednisone o equivalenti
  • Sono consentiti corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori
  • I pazienti con tumori del sistema nervoso centrale che ricevono steroidi per l'effetto di massa intracranica devono essere in grado di interromperli almeno 7 giorni prima dell'inizio del trattamento
• PARTE 2: I pazienti che ricevono altri agenti antitumorali non sono idonei
• PARTE 2: I pazienti che stanno ricevendo o hanno ricevuto qualsiasi altro agente sperimentale entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento non sono idonei

• PARTE 2: I pazienti con tumori del SNC con una qualsiasi delle seguenti caratteristiche all'imaging non sono ammissibili:

  • Tumore con qualsiasi evidenza di ernia uncale o effetto massa che porta a un grave spostamento della linea mediana
  • Tumore > 6 cm in singola dimensione massima
  • Tumore che a parere dello sperimentatore mostra un significativo effetto massa
• PARTE 2: I pazienti con malattie/condizioni intercorrenti non controllate che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio non sono ammissibili. Ciò include, ma non è limitato a, infezione attiva in corso, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (classe III o IV della New York Heart Association), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia psichiatrica/situazioni sociali

• PARTE 2: Gli agenti dello studio hanno il potenziale per effetti teratogeni o abortivi. Le donne con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento. Ulteriori test di gravidanza (siero o urina) devono essere ottenuti durante la partecipazione allo studio in conformità con gli standard e le linee guida locali

  • Le donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata del trattamento e come segue:

    • Un periodo di 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab
    • Un periodo di 3 mesi dopo l'ultima dose di ipilimumab
  • Se una paziente rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente lo sperimentatore
  • A causa del rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi (AE) nei lattanti secondari al trattamento della madre con gli agenti dello studio, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata durante lo studio
  • I maschi non saranno tenuti a utilizzare misure contraccettive
  • Nota: le femmine con potenziale riproduttivo sono definite come quelle che hanno superato l'inizio del menarca e non sono chirurgicamente sterili (ad esempio, salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale, isterectomia completa)

• PARTE 2: I pazienti con anamnesi di malattia autoimmune (come malattia autoimmune della tiroide o malattia infiammatoria intestinale) che hanno richiesto un trattamento sistemico nei 2 anni precedenti l'inizio del trattamento non sono ammissibili

  • Anomalie di laboratorio asintomatiche (ad es. anticorpi antinucleari [ANA], fattore reumatoide, studi sulla tiroide alterati) sono consentite in assenza di una diagnosi di malattia autoimmune
  • Sono consentite condizioni correlate all'atopia (ad es. asma, rinite allergica, dermatite atopica)
  • La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina, terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• PARTE 2: I pazienti con storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite non sono ammissibili
• PARTE 2: I pazienti che hanno ricevuto trapianto di organi solidi o trapianto di cellule staminali allogeniche non sono ammissibili
• PARTE 2: Pazienti con precedente reazione pericolosa per la vita di grado 4 o altra reazione avversa che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe