3CI 研究在患有复发/难治性癌症的儿童、青少年和年轻成年患者中测试两种免疫治疗药物（纳武单抗和易普利姆玛）的组合

纳入标准：

• 第 1 部分：患者必须在初次诊断、复发或复发时经组织学或细胞学证实为恶性肿瘤。 患者必须患有复发性或难治性癌症，而标准治疗或姑息措施不存在或不再有效

  • 患有多个并发和/或顺序肿瘤的患者符合条件
  • 患有中枢神经系统 (CNS) 肿瘤的患者符合条件，但患有弥漫性脑桥脑胶质瘤的患者除外
  • 淋巴瘤患者符合条件；排除白血病患者
  • 在一线治疗不包括化疗的情况下（例如，仅用于室管膜瘤治疗的手术），未接受过化疗的患者符合条件

• 第 1 部分：患者必须在当前或既往肿瘤中有以下一项或多项标准的证据：

  • 微卫星不稳定性 (MSI-H)
  • 导致错配修复基因表达功能丧失的突变（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM、MSH3）
  • 任何肿瘤的超突变（包括复发或既往癌症诊断患者的原发性恶性肿瘤）
  • POLE 或 POLD1 基因的功能突变
  • 也允许与超突变癌症易感性相关的综合征，例如先天性错配修复缺陷 (CMMRD)、林奇综合征或着色性干皮病 (XP)
  • 在与方案主要研究者讨论后，可能允许其他因素或测序证据未在上面列出但可能预测超突变癌症

• 第 1 部分：必须提供肿瘤组织标本用于分子谱分析，包括 TMB 分析。 标本可以是存档的或预期的，来自医学上必要的手术、活检或切除。 不会仅为本试验获取组织。 最近复发/进展时的标本是首选，但不是强制性的

  • 纸巾是首选。 但是，如有必要，如果之前提取的 DNA 在临床认证实验室提取并在 Foundation Medicine Inc. (FMI) 以 TMB 检测兼容的方式制备，则可在协议主要研究者的批准下使用
• PART 1：所有患者和/或其父母或合法授权代表必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书。 在适当的情况下，将根据当地政策获得同意。 决策能力受损的患者不会被排除在外

• 第 2 部分：患者在初次诊断、复发或复发时必须具有组织学或细胞学证实的恶性肿瘤。 患者必须患有复发性或难治性癌症，而标准治疗或姑息措施不存在或不再有效

  • 患有多个并发和/或顺序肿瘤的患者符合条件
  • 患有 CNS 肿瘤的患者符合条件，但患有弥漫性脑桥脑胶质瘤或大块肿瘤的患者除外
  • 淋巴瘤患者符合条件（前提是满足其他标准，如骨髓功能）；排除白血病患者
  • 在一线治疗不包括化疗的情况下（例如，仅用于室管膜瘤治疗的手术），未接受过化疗的患者符合条件

• 第 2 部分：患者必须患有可测量的疾病

  • 没有可测量软组织但患有碘苯胍 (MIBG) 严重疾病的神经母细胞瘤患者符合条件
  • 仅患有骨髓疾病的患者被排除在外
• 第 2 部分：患者必须通过 Foundation Medicine Inc. (FMI) 执行的下一代测序 (NGS) 靶向癌症基因组确定 TMB >= 10 突变 (mut)/megabase (Mb) 的癌症确认。 TMB 资格证明可以来自第 1 部分的参与或之前获得的 FMI 报告

• 第 2 部分：患者必须已从所有先前抗癌疗法的急性毒性作用中恢复（脱发和淋巴细胞减少症除外）

  • 允许先前使用纳武单抗和/或其他抗 PD-1/PD-L1 抑制剂进行治疗
  • 允许既往接受易普利姆玛和/或其他抗 CTLA-4 抑制剂治疗
  • 不允许既往使用抗 PD-1/PD-L1 和抗 CTLA-4 抑制剂联合治疗

• 第 2 部分：以下时间段适用于先前的治疗。 患者必须具备：

  • 细胞毒性化学疗法：从最后一剂细胞毒性或骨髓抑制化学疗法开始治疗前至少 21 天；至少 42 天，如果之前使用过亚硝基脲（例如洛莫司汀、CCNU）
  • 造血生长因子：从最后一剂短效生长因子开始治疗前至少 7 天；长效至少14天
  • 已知不具有骨髓抑制作用的抗癌剂：从最后一次剂量开始治疗前至少 7 天
  • 白细胞介素、干扰素和细胞因子（造血生长因子除外）：从最后一剂开始治疗前至少 21 天
  • 抗体：从最后一次剂量开始治疗前至少 21 天，并且与先前抗体治疗相关的毒性必须恢复到等级 =< 1
  • 放疗：在局部放疗开始治疗前至少 14 天；从全身照射 (TBI)、颅脊髓放疗或 >= 50% 骨盆的辐射至少 150 天；其他大量骨髓放射至少 42 天
  • 放射性药物治疗（例如 131I-MIBG）：在全身性放射性药物治疗开始前至少 42 天
  • 自体干细胞输注，包括加强输注：治疗开始前至少 42 天
  • 细胞疗法：在任何类型的细胞疗法开始治疗前至少 42 天
• 第 2 部分：Lansky play score >= 50 if =<16 岁；如果 =< 16 岁，Karnofsky 绩效量表 >= 50。 因瘫痪而无法行走但使用轮椅的患者将被视为可走动，以评估体能状态
• 第 2 部分：外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 750/mm^3 (0.75 x 10^9/L)
• 第 2 部分：血小板计数 >= 75,000/mm^3 (75 x 10^9/L)，不依赖输血，定义为治疗开始前至少 7 天未接受血小板输注

• 第 2 部分：肌酐清除率或放射性同位素肾小球滤过率 (GFR) >= 60 mL/min/1.73 米^2；或基于年龄/性别的血清肌酐如下：

  • 年龄：1 至 < 2 岁；最大血清肌酐：0.6 mg/dL； 53 umol/L（男性）； 0.6 毫克/分升； 53 umol/L (女性)
  • 年龄：2 至 < 6 岁；最大血清肌酐：0.8 mg/dL； 71 umol/L（男性）； 0.8 毫克/分升； 71 umol/L (女性)
  • 年龄：6 至 < 10 岁；最大血清肌酐：1 mg/dL； 88 umol/L（男性）； 1 毫克/分升； 88 umol/L (女性)
  • 年龄：10 至 < 13 岁；最大血清肌酐：1.2 mg/dL； 106 umol/L（男性）； 1.2 毫克/分升； 106 umol/L (女性)
  • 年龄：13 至 < 16 岁；最大血清肌酐：1.5 mg/dL； 133 umol/L（男性）； 1.4 毫克/分升； 124 umol/L (女性)
  • 年龄：> = 16 岁；最大血清肌酐：1.7 mg/dL； 150 umol/L（男性）； 1.4 毫克/分升； 124 umol/L (女性)
• 第 2 部分：胆红素（结合和未结合的总和）=< 1.5 x 年龄正常上限 (ULN)
• 第 2 部分：丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 135 U/L（即 3 x ULN）。 出于本研究的目的，ALT (SGPT) 的 ULN 为 45 U/L
• 第 2 部分：没有休息时呼吸困难的证据，没有因肺功能不全导致的运动不耐受，呼吸室内空气时脉搏血氧饱和度 >= 92%
• 第 2 部分：没有充血性心力衰竭病史、既往未接触过心脏毒性药物且未接受过心脏放疗的患者没有心力衰竭的体征或症状；或超声心动图的缩短分数 >= 27% 或射血分数 >= 50%
• 第 2 部分：筛选时血清脂肪酶 =< ULN

• 第 2 部分：如果通过临床检查和脑成像（磁共振成像 [MRI] 或计算机断层扫描 [CT] 扫描）确定 CNS 定向治疗后至少 4 周没有进展证据，则接受治疗的 CNS 转移患者符合条件放映期间

  • 如果治疗医师确定不需要立即进行 CNS 定向治疗并且在治疗开始后至少 6 周内不太可能需要，并且风险收益患者和研究者的分析（讨论）支持参与试验

• 第 2 部分：人类免疫缺陷病毒 (HIV)：在治疗开始前 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的受感染患者符合资格

  • 注意：不需要在入学前对 HIV 状况进行常规筛查

• 第 2 部分：乙型肝炎病毒 (HBV)：具有无法检测到病毒载量的慢性感染证据的患者符合条件。 如果有指征，允许进行抑制治疗

  • 注意：不需要在入组前对 HBV 状态进行常规筛查

• 第 2 部分：丙型肝炎病毒 (HCV)：目前正在接受治疗且病毒载量检测不到的受感染患者符合资格。 有感染史的患者必须经过治疗和治愈

  • 注意：不需要在入组前对 HCV 状态进行常规筛查
• PART 2：患者必须提供治疗前肿瘤组织标本（基线样本）用于相关探索性生物学研究。 标本可以是存档的或预期的，来自医学上必要的手术、活检或切除。 不会仅为本试验获取组织。 最近复发/进展时的标本是首选，但不是强制性的。 强烈鼓励提交来自所有可用病变（存档和预期）的代表性样本。 如果可用，第 1 部分的残留组织可用于满足基线组织样本要求；但是，如果残留组织不足，则可能需要额外的组织
• PART 2：所有患者和/或其父母或合法授权代表必须有能力理解并愿意签署书面知情同意书。 在适当的情况下，将根据当地政策获得同意。 决策能力受损的患者不会被排除在外

排除标准：

• 第 1 部分：有自身免疫性疾病病史的患者
• 第 1 部分：有间质性肺病或肺炎病史的患者不符合条件
• PART 1：已接受实体器官移植或同种异体干细胞移植的患者不符合资格
• 第 1 部分：之前接受过抗 PD-1/PD-L1 和抗 CTLA-4 抑制剂联合治疗的患者不符合资格

• 第 2 部分：在治疗开始前 7 天内需要全身性皮质类固醇或其他形式的免疫抑制治疗的患者不符合资格

  • 治疗开始后，如果用于治疗毒性、肿瘤发作或假性进展，则允许全身性皮质类固醇或其他形式的免疫抑制治疗，并且可以逐渐减量。 在大多数情况下，必须坚持研究治疗，直到剂量逐渐减至 10 mg/天泼尼松或等效剂量。 在恢复治疗之前必须咨询方案主要研究者
  • 允许使用高达 5 毫克/天泼尼松或同等剂量的生理皮质类固醇
  • 允许局部、眼部、关节内、鼻内、吸入皮质类固醇
  • 因颅内占位效应而接受类固醇治疗的 CNS 肿瘤患者必须能够在治疗开始前至少 7 天停药
• 第 2 部分：正在接受其他抗癌药物治疗的患者不符合条件
• 第 2 部分：在治疗开始前 14 天内正在接受或已经接受任何其他研究药物的患者不符合资格

• 第 2 部分：具有以下任何影像学特征的 CNS 肿瘤患者不符合资格：

  • 肿瘤有任何证据表明钩疝或占位效应导致严重的中线偏移
  • 肿瘤单个最大尺寸 > 6 cm
  • 研究者认为具有显着质量效应的肿瘤
• 第 2 部分：患有会限制遵守研究要求的不受控制的并发疾病/病症的患者不符合条件。 这包括但不限于持续的活动性感染、有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 级或 IV 级）、不稳定型心绞痛、心律失常、精神疾病/社交情况

• 第 2 部分：研究药物具有致畸或堕胎作用的可能性。 具有生殖潜能的女性必须在治疗开始前 72 小时内进行阴性血清妊娠试验。 参与研究期间应根据当地标准和指南进行额外的妊娠试验（血清或尿液）

  • 具有生育潜力的女性不得参与，除非她们同意在研究开始前、治疗期间使用有效的避孕方法（激素或屏障避孕法；禁欲），具体如下：

    • 最后一次纳武单抗给药后 5 个月
    • 最后一次伊匹单抗给药后 3 个月
  • 如果女性患者在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑她怀孕，她应该立即通知研究者
  • 由于使用研究药物治疗母亲继发于哺乳婴儿的不良事件 (AE) 的风险未知但潜在，如果母亲在研究中接受治疗，则必须停止母乳喂养
  • 男性将无需采取避孕措施
  • 注：具有生育潜力的女性定义为月经初潮后未通过手术绝育（即双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术、全子宫切除术）的女性

• 第 2 部分：有自身免疫性疾病病史（例如自身免疫性甲状腺疾病或炎症性肠病）且在治疗开始前 2 年内需要全身治疗的患者不符合资格

  • 在没有自身免疫性疾病诊断的情况下允许无症状的实验室异常（例如，抗核抗体 [ANA]、类风湿因子、改变的甲状腺研究）
  • 允许出现特应性相关疾病（例如哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎）
  • 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素、生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式
• 第 2 部分：有间质性肺病或肺炎病史的患者不符合条件
• PART 2：已接受实体器官移植或同种异体干细胞移植的患者不符合资格
• 第 2 部分：既往有 4 级危及生命反应或研究者认为可排除的其他不良反应的患者