Két immunterápiás gyógyszer (nivolumab és ipilimumab) kombinációjának tesztelése relapszusos/refrakter rákban szenvedő gyermekek, serdülők és fiatal felnőtt betegek esetében, akiknél megnövekedett számú genetikai változás áll fenn, a 3CI vizsgálat

Bevételi kritériumok:

• 1. RÉSZ: A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt rosszindulatúnak kell lenniük a kezdeti diagnózis, a visszaesés vagy a kiújulás időpontjában. A betegeknek kiújuló vagy refrakter rákban kell szenvedniük, amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a szokásos gyógyító vagy palliatív intézkedések

  • Több egyidejű és/vagy szekvenciális daganatos betegségben szenvedő betegek is részt vehetnek
  • A központi idegrendszeri (CNS) daganatos betegek jogosultak, kivéve a diffúz intrinsic pontine gliomában szenvedőket.
  • A limfómában szenvedő betegek jogosultak; a leukémiás betegek kizártak
  • A kemoterápiában még nem részesült betegek jogosultak azokban az esetekben, amikor az első vonalbeli terápia nem tartalmazza a kemoterápiát (pl. műtét csak ependimoma kezelésére)

• 1. RÉSZ: A betegeknek bizonyítékokkal kell rendelkezniük az alábbi kritériumok közül egy vagy több fennállására jelenlegi vagy korábbi daganatban:

  • Mikroszatellit instabilitás (MSI-H)
  • Mutáció, amely a mismatch repair gén expressziójának funkcionális elvesztését okozza (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, MSH3)
  • Hipermutáció bármely daganatban (beleértve az elsődleges rosszindulatú daganatot olyan betegeknél, akiknél relapszus vagy korábban rákos diagnózis szerepel)
  • A POLE vagy POLD1 gének funkcionális mutációja
  • A hipermutáns rákra való hajlamhoz kapcsolódó szindróma, mint például a veleszületett eltérés-javító hiány (CMMRD), Lynch-szindróma vagy xeroderma pigmentosum (XP) szintén megengedett.
  • A fent nem felsorolt, de a hipermutáns rák kialakulását előrejelző egyéb tényezők vagy szekvenálási bizonyítékok a protokoll vezető vizsgálójával folytatott megbeszélést követően megengedettek.

• 1. RÉSZ: A molekuláris profilalkotáshoz, beleértve a TMB-elemzést is, tumorszövet-mintát kell biztosítani. A minta lehet archív vagy prospektív, orvosilag szükséges műtétből, biopsziából vagy kivágásból. Szövet nem kizárólag ehhez a vizsgálathoz fog beszerezni. A legutóbbi visszaesés/progresszió idejéből származó minta előnyös, de nem kötelező

  • Előnyben részesítjük a szövetet. Szükség esetén azonban a korábban kivont DNS felhasználható a protokoll vezető kutatójának jóváhagyásával, ha azt klinikailag tanúsított laboratóriumban vonták ki, és a Foundation Medicine Inc. (FMI) TMB vizsgálattal kompatibilis módon készítették elő.
• 1. RÉSZ: Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényesen felhatalmazott képviselőjének képesnek kell lennie arra, hogy megértse az írásos beleegyező nyilatkozatot, és készen kell állnia arra, hogy aláírja. A hozzájárulást adott esetben a helyi szabályzat szerint kell megszerezni. A csökkent döntéshozatali képességű betegek nem zárhatók ki

• 2. RÉSZ: A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt rosszindulatúnak kell lenniük a kezdeti diagnózis, a visszaesés vagy a kiújulás időpontjában. A betegeknek kiújuló vagy refrakter rákban kell szenvedniük, amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak a szokásos gyógyító vagy palliatív intézkedések

  • Több egyidejű és/vagy szekvenciális daganatos betegségben szenvedő betegek is részt vehetnek
  • A központi idegrendszeri daganatokban szenvedő betegek jogosultak, kivéve azokat, akiknek diffúz intrinsic pontine gliomája vagy terjedelmes daganata van.
  • A limfómában szenvedő betegek jogosultak (feltéve, hogy egyéb kritériumok, például a csontvelő-funkció teljesülnek); a leukémiás betegek kizártak
  • A kemoterápiában még nem részesült betegek jogosultak azokban az esetekben, amikor az első vonalbeli terápia nem tartalmazza a kemoterápiát (pl. műtét csak ependimoma kezelésére)

• 2. RÉSZ: A betegeknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük

  • Mérhető lágyszövet nélküli, de iobenguán (MIBG) betegségben szenvedő neuroblasztómában szenvedő betegek jogosultak
  • A csak csontvelő-betegségben szenvedő betegek kizártak
• 2. RÉSZ: A betegeknél igazolni kell a rákos megbetegedést, ha a TMB értéke >= 10 mutáció (mut)/megabázis (Mb), a Foundation Medicine Inc. (FMI) által végzett következő generációs szekvenálás (NGS) célzott rákgén panel alapján. A TMB jogosultság igazolása lehet az 1. részbeni részvétel vagy egy korábban megszerzett FMI jelentés

• 2. RÉSZ: A betegeknek fel kell gyógyulniuk az összes korábbi rákellenes terápia akut toxikus hatásaiból (az alopecia és a lymphopenia kivételével)

  • A nivolumabbal és/vagy más anti-PD-1/PD-L1 gátlókkal végzett korábbi kezelés megengedett
  • Az ipilimumabbal és/vagy más anti-CTLA-4 inhibitorokkal végzett korábbi kezelés megengedett
  • A kombinált anti-PD-1/PD-L1 és anti-CTLA-4 inhibitorokkal végzett korábbi kezelés nem megengedett

• 2. RÉSZ: A korábbi terápiára a következő időszakok vonatkoznak. A betegeknek rendelkezniük kell:

  • Citotoxikus kemoterápia: Legalább 21 nappal a kezelés megkezdése előtt a citotoxikus vagy mieloszuppresszív kemoterápia utolsó adagjától számítva; legalább 42 nap, ha előzőleg nitrozourea (például lomusztin, CCNU)
  • Hematopoietikus növekedési faktorok: A rövid hatású növekedési faktor utolsó adagjától számított legalább 7 nappal a kezelés megkezdése előtt; hosszan tartó hatás esetén legalább 14 nap
  • Nem ismert mieloszuppresszív rákellenes szerek: legalább 7 nappal a kezelés megkezdése előtt az utolsó adagtól számítva
  • Interleukinok, interferonok és citokinek (a hematopoietikus növekedési faktorok kivételével): az utolsó adagtól számított legalább 21 nappal a kezelés megkezdése előtt
  • Antitestek: Az utolsó adagtól számított legalább 21 nappal a kezelés megkezdése előtt, és a korábbi antitest-kezeléssel összefüggő toxicitást =< 1-ig kell helyreállítani.
  • Sugárterápia: Legalább 14 nappal a helyi sugárkezelés megkezdése előtt; legalább 150 nap a teljes test besugárzásától (TBI), a craniospinalis sugárkezeléstől vagy a medence >= 50%-ának besugárzásától; legalább 42 nap az egyéb jelentős csontvelő-sugárzástól
  • Radiofarmakon terápia (pl. 131I-MIBG): Legalább 42 nappal a kezelés megkezdése előtt szisztémásan alkalmazott radiofarmakon terápiából
  • Autológ őssejt-infúzió, beleértve az emlékeztető infúziót: Legalább 42 nappal a kezelés megkezdése előtt
  • Sejtterápia: Legalább 42 nappal a kezelés megkezdése előtt bármilyen típusú sejtterápiából
• 2. RÉSZ: Lansky játék pontszáma >= 50, ha =<16 éves; Karnofsky teljesítményskála >= 50, ha =< 16 éves. A bénulás miatt járni nem tudó, de kerekesszéket használó betegeket járóbetegnek kell tekinteni a teljesítmény állapotának felmérése céljából.
• 2. RÉSZ: Perifériás abszolút neutrofilszám (ANC) >= 750/mm^3 (0,75 x 10^9/l)
• 2. RÉSZ: Thrombocytaszám >= 75 000/mm^3 (75 x 10^9/L), transzfúziótól független, úgy definiálják, hogy nem kapnak vérlemezke-transzfúziót legalább 7 nappal a kezelés megkezdése előtt

• 2. RÉSZ: Kreatinin-clearance vagy radioizotóp glomeruláris filtrációs ráta (GFR) >= 60 ml/perc/1,73 m^2; VAGY szérum kreatinin kor/nem alapján, az alábbiak szerint:

  • Életkor: 1 és < 2 év között; Maximális szérum kreatinin: 0,6 mg/dl; 53 umol/l (férfi); 0,6 mg/dl; 53 umol/l (nő)
  • Életkor: 2 és < 6 év között; Maximális szérum kreatinin: 0,8 mg/dl; 71 umol/l (férfi); 0,8 mg/dl; 71 umol/l (nőstény)
  • Életkor: 6 és < 10 év között; Maximális szérum kreatinin: 1 mg/dl; 88 umol/L (férfi); 1 mg/dl; 88 umol/l (nő)
  • Életkor: 10 és < 13 év között; Maximális szérum kreatinin: 1,2 mg/dl; 106 umol/l (férfi); 1,2 mg/dl; 106 umol/L (nőstény)
  • Életkor: 13 és < 16 év között; Maximális szérum kreatinin: 1,5 mg/dl; 133 umol/l (férfi); 1,4 mg/dl; 124 umol/l (nő)
  • Életkor: >= 16 év; Maximális szérum kreatinin: 1,7 mg/dl; 150 umol/l (férfi); 1,4 mg/dl; 124 umol/l (nő)
• 2. RÉSZ: Bilirubin (konjugált és nem konjugált értékek összege) = < 1,5-szerese a normál normálérték felső határának (ULN) az életkor szerint
• 2. RÉSZ: Alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát piruvát transzamináz [SGPT]) =< 135 U/L (azaz 3 x ULN). E tanulmány céljaira az ALT (SGPT) ULN értéke 45 U/L
• 2. RÉSZ: Nincs bizonyíték nyugalmi nehézlégzésre, nincs tüdőelégtelenség miatti testmozgás-intolerancia, és pulzoximetria >= 92% szobalevegő belélegzése közben
• 2. RÉSZ: Nincsenek szívelégtelenség jelei vagy tünetei olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében nem szerepelt pangásos szívelégtelenség, nem volt korábban kitéve kardiotoxikus gyógyszerekkel, és nem kapott sugárkezelést a szívére; VAGY az echokardiogramon >= 27%-os frakció vagy >= 50%-os kilökődési frakció
• 2. RÉSZ: Szérum lipáz = < ULN a szűréskor

• 2. RÉSZ: A kezelt központi idegrendszeri metasztázisban szenvedő betegek jogosultak arra, hogy a klinikai vizsgálat és agyi képalkotás (mágneses rezonancia képalkotás [MRI] vagy számítógépes tomográfia [CT] vizsgálat) alapján a központi idegrendszerre irányított kezelést követően legalább 4 hétig nincs bizonyíték a progresszióra. szűrés során

  • Új vagy progresszív központi idegrendszeri metasztázisban (aktív metasztázisban) vagy leptomeningealis betegségben szenvedő betegek jogosultak, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy nincs szükség azonnali központi idegrendszeri kezelésre, és nem valószínű, hogy a kezelés megkezdése után legalább 6 hétig szükséges lesz, valamint kockázat-haszon arány a páciens és a vizsgáló által végzett elemzés (megbeszélés) kedvez a vizsgálatban való részvételnek

• 2. RÉSZ: Humán immundeficiencia vírus (HIV): A fertőzött betegek jogosultak a kezelés megkezdése előtt hat hónapon belül hatékony retrovírus-ellenes kezelésben részesülő vírusterhelés mellett, amely nem mutatható ki.

  • Megjegyzés: A HIV-státusz rutin szűrése a beiratkozás előtt nem szükséges

• 2. RÉSZ: Hepatitis B vírus (HBV): Azok a betegek, akiknél kimutathatatlan vírusterheléssel járó krónikus fertőzést mutattak ki. A szuppresszív terápia, ha indokolt, megengedett

  • Megjegyzés: A HBV-státusz rutin szűrése a beiratkozás előtt nem szükséges

• 2. RÉSZ: Hepatitis C vírus (HCV): A jelenleg nem észlelhető vírusterheléssel kezelt fertőzött betegek jogosultak. Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében fertőzés szerepel, kezelni és meg kell gyógyítani

  • Megjegyzés: A HCV-státusz rutin szűrése a beiratkozás előtt nem szükséges
• 2. RÉSZ: A betegeknek be kell nyújtaniuk a kezelés előtti tumorszövet-mintát (alapmintát) a korrelatív feltáró biológiai vizsgálatokhoz. A minta lehet archív vagy prospektív, orvosilag szükséges műtétből, biopsziából vagy kivágásból. Szövet nem kizárólag ehhez a vizsgálathoz fog beszerezni. A legutóbbi visszaesés/progresszió idejéből származó minta előnyös, de nem kötelező. Erősen javasolt egy reprezentatív minta benyújtása az összes rendelkezésre álló (archív és leendő) elváltozásból. Ha rendelkezésre áll, az 1. részből származó maradékszövet felhasználható az alapszintű szövetminta-követelmény teljesítésére; azonban további szövetekre lehet szükség, ha a maradék szövet nem elegendő
• 2. RÉSZ: Minden betegnek és/vagy szüleinek vagy törvényes képviselőjének képesnek kell lennie arra, hogy megértse az írásos beleegyező nyilatkozatot, és készen kell állnia arra, hogy aláírja. A hozzájárulást adott esetben a helyi szabályzat szerint kell megszerezni. A csökkent döntéshozatali képességű betegek nem zárhatók ki

Kizárási kritériumok:

• 1. RÉSZ: Betegek, akiknek anamnézisében autoimmun betegség szerepel
• 1. RÉSZ: Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás szerepel, nem jogosultak a részvételre
• 1. RÉSZ: Azok a betegek, akik szilárd szervátültetésen vagy allogén őssejt-transzplantáción estek át, nem jogosultak
• 1. RÉSZ: Azok a betegek, akiket korábban anti-PD-1/PD-L1 és anti-CTLA-4 inhibitorok kombinációjával kezeltek, nem jogosultak

• 2. RÉSZ: Azok a betegek, akiknek a kezelés megkezdése előtt 7 napon belül szisztémás kortikoszteroidokra vagy egyéb immunszuppresszív terápiára van szükségük

  • A kezelés megkezdését követően szisztémás kortikoszteroidok vagy más immunszuppresszív terápia megengedett, ha toxicitás, tumor fellángolása vagy pszeudo-progresszió kezelésére alkalmazzák, és csökkenthető. A legtöbb esetben a vizsgálati kezelést addig kell tartani, amíg az adag 10 mg/nap prednizonra vagy azzal egyenértékűre csökken. A kezelés folytatása előtt konzultálni kell a protokoll vezető kutatójával
  • Fiziológiás kortikoszteroidok 5 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű dózisig megengedettek
  • Helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális, inhalációs kortikoszteroidok megengedettek
  • Az intrakraniális tömeghatás érdekében szteroidokat kapó központi idegrendszeri daganatos betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy ezeket a kezelést legalább 7 nappal a kezelés megkezdése előtt abbahagyják.
• 2. RÉSZ: Azok a betegek, akik más rákellenes szer(eke)t kapnak, nem jogosultak
• 2. RÉSZ: Nem jogosultak azokra a betegekre, akik a kezelés megkezdése előtt 14 napon belül más vizsgálati szer(eke)t kapnak vagy kaptak.

• 2. RÉSZ: Azok a központi idegrendszeri daganatokban szenvedő betegek, akiknél a képalkotás során a következő jellemzők bármelyike ​​megtalálható, nem jogosultak:

  • Daganat, amelynél a sérv bármilyen jele van, vagy súlyos középvonali eltolódáshoz vezető tömeghatás
  • A tumor > 6 cm egyetlen maximális méretben
  • A vizsgáló véleménye szerint jelentős tömeghatást mutató daganat
• 2. RÉSZ: Azok a betegek, akiknek kontrollálatlan egyidejű betegsége/állapota van, amely korlátozza a vizsgálati követelmények teljesítését. Ide tartozik többek között a folyamatban lévő aktív fertőzés, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association III. vagy IV. osztálya), az instabil angina pectoris, a szívritmuszavar, a pszichiátriai betegségek/társadalmi helyzetek

• 2. RÉSZ: A vizsgálati szerek potenciálisan teratogén vagy abortív hatást fejtenek ki. A szaporodóképes nőstényeknél a kezelés megkezdése előtt 72 órán belül negatív szérum terhességi tesztet kell végezni. A vizsgálatban való részvétel során további terhességi teszteket (szérum vagy vizelet) kell végezni a helyi szabványoknak és irányelveknek megfelelően

  • A szaporodási potenciállal rendelkező nőstények csak akkor vehetnek részt a részvételben, ha beleegyeztek egy hatékony fogamzásgátlási módszer (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer, absztinencia) alkalmazásába a vizsgálatba való belépés előtt, a kezelés időtartama alatt, és az alábbiak szerint:

    • A nivolumab utolsó adagja után 5 hónap
    • Az utolsó ipilimumab adag beadása után 3 hónap
  • Ha egy nőbeteg teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítenie kell a vizsgálót.
  • A szoptatott csecsemőknél fennálló nemkívánatos események (AE) nem ismert, de potenciális kockázata miatt az anya vizsgálati szerekkel való kezelése miatt, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát a vizsgálat alatt kezelik.
  • A férfiaknak nem kell fogamzásgátló módszert alkalmazniuk
  • Megjegyzés: A szaporodási potenciállal rendelkező nőstények azok, akik túl vannak a menarche kezdetén, és nem műtétileg sterilek (azaz kétoldali salpingectomia, kétoldali peteeltávolítás, teljes méheltávolítás)

• 2. RÉSZ: Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében autoimmun betegség (például autoimmun pajzsmirigy-betegség vagy gyulladásos bélbetegség) szenvedtek, és a kezelés megkezdése előtt 2 éven belül szisztémás kezelésre szorultak, nem jogosultak

  • Tünetmentes laboratóriumi eltérések (pl. antinukleáris antitest [ANA], rheumatoid faktor, megváltozott pajzsmirigy-vizsgálatok) megengedettek autoimmun rendellenesség diagnózisának hiányában
  • Az atópiával kapcsolatos állapotok (pl. asztma, allergiás nátha, atópiás dermatitisz) megengedettek
  • A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin, fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia) nem minősül szisztémás kezelésnek
• 2. RÉSZ: Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás szerepel, nem jogosultak a részvételre
• 2. RÉSZ: Azok a betegek, akik szilárd szervátültetésen vagy allogén őssejt-transzplantáción estek át, nem jogosultak
• 2. RÉSZ: Azok a betegek, akiknél korábban 4. fokozatú életveszélyes reakció vagy más olyan mellékhatás volt, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárt