Testing av kombinasjonen av to immunterapilegemidler (Nivolumab og Ipilimumab) hos barn, ungdom og unge voksne pasienter med residiverende/refraktær kreft som har et økt antall genetiske endringer, 3CI-studien

Inklusjonskriterier:

• DEL 1: Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet malignitet på tidspunktet for første diagnose, tilbakefall eller residiv. Pasienter må ha tilbakevendende eller refraktær kreft for hvilke standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive

  • Pasienter med flere samtidige og/eller sekvensielle neoplasmer er kvalifisert
  • Pasienter med svulster i sentralnervesystemet (CNS) er kvalifisert, bortsett fra de med diffust intrinsisk pontine gliom
  • Pasienter med lymfom er kvalifisert; pasienter med leukemi er ekskludert
  • Kjemoterapi-naive pasienter er kvalifisert i tilfeller der førstelinjebehandling ikke inkluderer kjemoterapi (f.eks. kirurgi kun for ependymombehandling)

• DEL 1: Pasienter må ha bevis for ett eller flere av følgende kriterier i nåværende eller tidligere svulst:

  • Mikrosatellitt-ustabilitet (MSI-H)
  • Mutasjon som forårsaker funksjonelt tap av mismatch reparasjonsgenekspresjon (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, MSH3)
  • Hypermutasjon i enhver svulst (inkludert primær malignitet for pasienter med tilbakefall eller tidligere kreftdiagnoser)
  • Funksjonell mutasjon av POLE- eller POLD1-gener
  • Et syndrom knyttet til hypermutant kreftpredisposisjon som medfødt mismatch reparasjonsmangel (CMMRD), Lynch syndrom eller xeroderma pigmentosum (XP) er også tillatt
  • Andre faktorer eller sekvenseringsbevis som ikke er oppført ovenfor, men som kan være prediktive for hypermutant kreft, kan tillates etter diskusjon med protokollens hovedetterforsker

• DEL 1: En tumorvevsprøve må leveres for molekylær profilering, inkludert TMB-analyse. Prøven kan være arkivbasert eller prospektiv, fra en medisinsk nødvendig operasjon, biopsi eller eksisjon. Vev vil ikke bli anskaffet kun for denne prøven. En prøve fra tidspunktet for siste tilbakefall/progresjon er foretrukket, men ikke obligatorisk

  • Vev foretrekkes. Om nødvendig kan imidlertid tidligere ekstrahert DNA brukes med godkjenning av protokollens hovedetterforsker hvis det ekstraheres i et klinisk sertifisert laboratorium og tilberedes på en Foundation Medicine Inc. (FMI), TMB-analysekompatibel måte.
• DEL 1: Alle pasienter og/eller deres foreldre eller lovlig autoriserte representanter må ha evnen til å forstå og være villig til å signere et skriftlig informert samtykke. Samtykke, der det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til lokale retningslinjer. Pasienter med nedsatt beslutningsevne vil ikke bli ekskludert

• DEL 2: Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet malignitet på tidspunktet for første diagnose, tilbakefall eller residiv. Pasienter må ha tilbakevendende eller refraktær kreft for hvilke standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive

  • Pasienter med flere samtidige og/eller sekvensielle neoplasmer er kvalifisert
  • Pasienter med CNS-svulster er kvalifiserte, bortsett fra de med diffust intrinsisk pontint gliom eller voluminøse svulster
  • Pasienter med lymfom er kvalifisert (forutsatt at andre kriterier, for eksempel benmargsfunksjon, er oppfylt); pasienter med leukemi er ekskludert
  • Kjemoterapi-naive pasienter er kvalifisert i tilfeller der førstelinjebehandling ikke inkluderer kjemoterapi (f.eks. kirurgi kun for ependymombehandling)

• DEL 2: Pasienter skal ha målbar sykdom

  • Pasienter med nevroblastom uten målbart bløtvev, men med iobenguane (MIBG) ivrig sykdom er kvalifisert
  • Pasienter med bare benmargssykdom er ekskludert
• DEL 2: Pasienter må ha bekreftelse på kreft med en TMB på >= 10 mutasjoner (mut)/megabase (Mb) som bestemt av et neste generasjons sekvensering (NGS) målrettet kreftgenpanel utført av Foundation Medicine Inc. (FMI). Bevis på TMB-kvalifisering kan være fra del 1-deltakelse eller en tidligere anskaffet FMI-rapport

• DEL 2: Pasienter må ha kommet seg etter de akutte toksiske effektene av alle tidligere kreftbehandlinger (med unntak av alopecia og lymfopeni)

  • Tidligere behandling med nivolumab og/eller andre anti-PD-1/PD-L1-hemmere er tillatt
  • Tidligere behandling med ipilimumab og/eller andre anti-CTLA-4-hemmere er tillatt
  • Tidligere behandling med kombinert anti-PD-1/PD-L1- og anti-CTLA-4-hemmere er ikke tillatt

• DEL 2: Følgende tidsperioder gjelder for tidligere behandling. Pasienter må ha:

  • Cytotoksisk kjemoterapi: Minst 21 dager før behandlingsstart fra siste dose cytotoksisk eller myelosuppressiv kjemoterapi; minst 42 dager hvis tidligere nitrosourea (som lomustine, CCNU)
  • Hematopoetiske vekstfaktorer: Minst 7 dager før behandlingsstart fra siste dose av korttidsvirkende vekstfaktor; minst 14 dager for langtidsvirkende
  • Antikreftmidler som ikke er kjent for å være myelosuppressive: Minst 7 dager før behandlingsstart fra siste dose
  • Interleukiner, interferoner og cytokiner (annet enn hematopoietiske vekstfaktorer): Minst 21 dager før behandlingsstart fra siste dose
  • Antistoffer: Minst 21 dager før behandlingsstart fra siste dose og toksisitet relatert til tidligere antistoffbehandling må gjenopprettes til grad =< 1
  • Strålebehandling: Minst 14 dager før behandlingsstart fra lokal strålebehandling; minst 150 dager fra total kroppsbestråling (TBI), kraniospinal strålebehandling eller stråling til >= 50 % av bekkenet; minst 42 dager fra annen betydelig benmargsstråling
  • Radiofarmasøytisk terapi (f.eks. 131I-MIBG): Minst 42 dager før behandlingsstart fra systemisk administrert radiofarmasøytisk terapi
  • Autolog stamcelleinfusjon inkludert boostinfusjon: Minst 42 dager før behandlingsstart
  • Cellulær terapi: Minst 42 dager før behandlingsstart fra enhver type cellulær terapi
• DEL 2: Lansky-spillscore >= 50 hvis =<16 år; Karnofsky ytelsesskala >= 50 hvis =< 16 år. Pasienter som ikke er i stand til å gå på grunn av lammelser, men som bruker rullestol, vil bli ansett som ambulerende med det formål å vurdere ytelsesstatus
• DEL 2: Perifert absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 750/mm^3 (0,75 x 10^9/L)
• DEL 2: Trombocyttall >= 75 000/mm^3 (75 x 10^9/L), transfusjonsuavhengig, definert som å ikke motta blodplatetransfusjoner minst 7 dager før behandlingsstart

• DEL 2: Kreatininclearance eller radioisotop glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2; ELLER serumkreatinin basert på alder/kjønn som følger:

  • Alder: 1 til < 2 år; Maksimal serumkreatinin: 0,6 mg/dL; 53 umol/L (hann); 0,6 mg/dL; 53 umol/l (kvinne)
  • Alder: 2 til < 6 år; Maksimal serumkreatinin: 0,8 mg/dL; 71 umol/l (hann); 0,8 mg/dL; 71 umol/l (kvinne)
  • Alder: 6 til < 10 år; Maksimal serumkreatinin: 1 mg/dL; 88 umol/L (hann); 1 mg/dL; 88 umol/l (kvinne)
  • Alder: 10 til < 13 år; Maksimal serumkreatinin: 1,2 mg/dL; 106 umol/l (hann); 1,2 mg/dL; 106 umol/L (kvinne)
  • Alder: 13 til < 16 år; Maksimal serumkreatinin: 1,5 mg/dL; 133 umol/l (hann); 1,4 mg/dL; 124 umol/L (kvinne)
  • Alder: >= 16 år; Maksimal serumkreatinin: 1,7 mg/dL; 150 umol/l (hann); 1,4 mg/dL; 124 umol/L (kvinne)
• DEL 2: Bilirubin (summen av konjugert og ukonjugert) =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) for alder
• DEL 2: Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) =< 135 U/L (dvs. 3 x ULN). For formålet med denne studien er ULN for ALT (SGPT) 45 U/L
• DEL 2: Ingen tegn på dyspné i hvile, ingen anstrengelsesintoleranse på grunn av pulmonal insuffisiens og pulsoksymetri >= 92 % mens du puster romluft
• DEL 2: Ingen tegn eller symptomer på hjertesvikt hos en pasient som ikke har noen historie med kongestiv hjertesvikt, ingen tidligere eksponering for kardiotoksiske legemidler og ingen strålebehandling mot hjertet; ELLER forkortende fraksjon på >= 27 % eller ejeksjonsfraksjon på >= 50 % ved ekkokardiogram
• DEL 2: Serumlipase =< ULN ved screening

• DEL 2: Pasienter med behandlet CNS-metastaser er kvalifisert dersom det ikke er tegn på progresjon i minst 4 uker etter CNS-rettet behandling, som fastslått ved klinisk undersøkelse og hjerneavbildning (magnetisk resonanstomografi [MRI] eller computertomografi [CT]-skanning) under screening

  • Pasienter med ny eller progressiv CNS-metastase (aktiv metastase) eller leptomeningeal sykdom er kvalifisert dersom den behandlende legen fastslår at umiddelbar CNS-rettet behandling ikke er nødvendig og sannsynligvis ikke vil være nødvendig i minst 6 uker etter behandlingsstart, og en risiko-nytte analyse (diskusjon) av pasient og etterforsker favoriserer deltakelse i forsøket

• DEL 2: Humant immunsviktvirus (HIV): Infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder før behandlingsstart er kvalifisert

  • Merk: Rutinemessig screening for HIV-status før påmelding er ikke nødvendig

• DEL 2: Hepatitt B-virus (HBV): Pasienter med tegn på kronisk infeksjon med upåviselig viral belastning er kvalifisert. Undertrykkende terapi, hvis indisert, er tillatt

  • Merk: Rutinemessig screening for HBV-status før påmelding er ikke nødvendig

• DEL 2: Hepatitt C-virus (HCV): Infiserte pasienter som for tiden er i behandling med upåviselig viral belastning er kvalifisert. Pasienter med infeksjonshistorie må ha blitt behandlet og helbredet

  • Merk: Rutinemessig screening for HCV-status før påmelding er ikke nødvendig
• DEL 2: Pasienter må gi en tumorvevsprøve før behandling (grunnlinjeprøve) for korrelative eksplorative biologistudier. Prøven kan være arkivbasert eller prospektiv, fra en medisinsk nødvendig operasjon, biopsi eller eksisjon. Vev vil ikke bli anskaffet kun for denne prøven. En prøve fra tidspunktet for siste tilbakefall/progresjon er foretrukket, men ikke obligatorisk. Det oppfordres sterkt til å sende inn et representativt utvalg fra alle tilgjengelige lesjoner (arkiv- og prospektive). Hvis det er tilgjengelig, kan gjenværende vev fra del 1 brukes for å oppfylle vevsprøvekravet i utgangspunktet; Det kan imidlertid være nødvendig med ytterligere vev hvis gjenværende vev er utilstrekkelig
• DEL 2: Alle pasienter og/eller deres foreldre eller lovlig autoriserte representanter må ha evnen til å forstå og være villige til å signere et skriftlig informert samtykke. Samtykke, der det er hensiktsmessig, vil bli innhentet i henhold til lokale retningslinjer. Pasienter med nedsatt beslutningsevne vil ikke bli ekskludert

Ekskluderingskriterier:

• DEL 1: Pasienter med autoimmun sykdom i anamnesen
• DEL 1: Pasienter med historie med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt er ikke kvalifisert
• DEL 1: Pasienter som har fått solid organtransplantasjon eller allogen stamcelletransplantasjon er ikke kvalifisert
• DEL 1: Pasienter som tidligere har blitt behandlet med en kombinasjon av anti-PD-1/PD-L1- og anti-CTLA-4-hemmere er ikke kvalifiserte

• DEL 2: Pasienter som trenger systemiske kortikosteroider eller andre former for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før behandlingsstart er ikke kvalifisert

  • Etter behandlingsstart er systemiske kortikosteroider eller andre former for immunsuppressiv terapi tillatt hvis de administreres for behandling av toksisitet, tumoroppblussing eller pseudo-progresjon og kan trappes ned. I de fleste tilfeller må studiebehandlingen holdes til dosen trappes ned til 10 mg/dag prednison eller tilsvarende. Protokollens hovedutforsker må konsulteres før behandlingen gjenopptas
  • Fysiologiske kortikosteroider opp til 5 mg/dag prednison eller tilsvarende er tillatt
  • Aktuelle, okulære, intraartikulære, intranasale, inhalerte kortikosteroider er tillatt
  • Pasienter med CNS-svulster som får steroider for intrakraniell masseeffekt, må kunne seponere disse minst 7 dager før behandlingsstart
• DEL 2: Pasienter som får andre kreftmidler er ikke kvalifisert
• DEL 2: Pasienter som mottar eller har mottatt andre undersøkelsesmidler innen 14 dager før behandlingsstart er ikke kvalifisert

• DEL 2: Pasienter med CNS-svulster med noen av følgende egenskaper på bildediagnostikk er ikke kvalifisert:

  • Tumor med tegn på ukal herniering eller masseeffekt som fører til alvorlig midtlinjeforskyvning
  • Tumor > 6 cm i enkelt maksimal dimensjon
  • Tumor som etter etterforskerens mening viser betydelig masseeffekt
• DEL 2: Pasienter med ukontrollert interkurrent sykdom/tilstand som vil begrense etterlevelsen av studiekravene er ikke kvalifisert. Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, pågående aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse III eller IV), ustabil angina pectoris, hjertearytmi, psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner

• DEL 2: Studiemidlene har potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Kvinner med reproduksjonspotensial må ha en negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før behandlingsstart. Ytterligere graviditetstester (serum eller urin) bør tas under studiedeltakelsen i samsvar med lokale standarder og retningslinjer

  • Kvinner med reproduksjonspotensial kan ikke delta med mindre de har samtykket til å bruke en effektiv prevensjonsmetode (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart, under behandlingens varighet, og som følger:

    • En periode på 5 måneder etter siste dose nivolumab
    • En periode på 3 måneder etter siste dose av ipilimumab
  • Skulle en kvinnelig pasient bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere utforskeren umiddelbart
  • På grunn av den ukjente, men potensielle risikoen for uønskede hendelser (AE) hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med studiemidlene, må ammingen avbrytes hvis moren behandles i studien
  • Menn vil ikke være pålagt å bruke prevensjon
  • Merk: Kvinner med reproduksjonspotensial er definert som de som er forbi begynnelsen av menarken og ikke er kirurgisk sterile (dvs. bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi, fullstendig hysterektomi)

• DEL 2: Pasienter med autoimmun sykdom i anamnesen (som autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom eller inflammatorisk tarmsykdom) som har krevd systemisk behandling innen 2 år før behandlingsstart er ikke kvalifisert

  • Asymptomatiske laboratorieavvik (f.eks. antinukleært antistoff [ANA], revmatoidfaktor, endrede skjoldbruskkjertelstudier) er tillatt i fravær av en diagnose av autoimmun lidelse
  • Atopi-relaterte tilstander (f.eks. astma, allergisk rhinitt, atopisk dermatitt) er tillatt
  • Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin, fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi) regnes ikke som en form for systemisk behandling
• DEL 2: Pasienter med historie med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt er ikke kvalifisert
• DEL 2: Pasienter som har fått solid organtransplantasjon eller allogen stamcelletransplantasjon er ikke kvalifisert
• DEL 2: Pasienter med tidligere grad 4 livstruende reaksjon eller annen bivirkning som etter utrederens oppfatning vil utelukke