Тестирование комбинации двух иммунотерапевтических препаратов (ниволумаб и ипилимумаб) у детей, подростков и молодых взрослых пациентов с рецидивирующим/рефрактерным раком с повышенным числом генетических изменений, исследование 3CI

Критерии включения:

• ЧАСТЬ 1: Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное злокачественное новообразование на момент постановки первоначального диагноза, рецидива или рецидива. Пациенты должны иметь рецидивирующий или рефрактерный рак, для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.

  • Пациенты с множественными одновременными и/или последовательными новообразованиями имеют право на участие.
  • Пациенты с опухолями центральной нервной системы (ЦНС) подходят, за исключением пациентов с диффузной внутренней глиомой моста.
  • Пациенты с лимфомой имеют право; больные лейкемией исключены
  • Пациенты, ранее не получавшие химиотерапию, подходят в случаях, когда терапия первой линии не включает химиотерапию (например, хирургическое вмешательство только для лечения эпендимомы).

• ЧАСТЬ 1: Пациенты должны иметь доказательства одного или нескольких из следующих критериев в текущей или предыдущей опухоли:

  • Микросателлитная нестабильность (MSI-H)
  • Мутация, вызывающая функциональную потерю экспрессии генов репарации несоответствия (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, MSH3)
  • Гипермутация в любой опухоли (включая первичную злокачественность у пациентов с рецидивом или предыдущим диагнозом рака)
  • Функциональная мутация генов POLE или POLD1
  • Синдром, связанный с предрасположенностью к гипермутантному раку, такой как врожденный дефицит репарации несоответствия (CMMRD), синдром Линча или пигментная ксеродерма (XP), также разрешен.
  • Другие факторы или данные секвенирования, не перечисленные выше, но которые могут предсказывать гипермутантный рак, могут быть разрешены после обсуждения с главным исследователем протокола.

• ЧАСТЬ 1: Образец опухолевой ткани должен быть предоставлен для молекулярного профилирования, включая анализ ТМБ. Образец может быть архивным или проспективным, полученным в результате необходимой с медицинской точки зрения операции, биопсии или иссечения. Ткань не будет получена исключительно для этого испытания. Предпочтителен, но не обязателен образец с момента последнего рецидива/прогрессирования

  • Ткань предпочтительнее. Однако, при необходимости, ранее выделенная ДНК может быть использована с одобрения главного исследователя протокола, если она выделена в клинически сертифицированной лаборатории и подготовлена ​​в Foundation Medicine Inc. (FMI), способ, совместимый с анализом TMB.
• ЧАСТЬ 1: Все пациенты и/или их родители или законные представители должны иметь возможность понимать и быть готовыми подписать письменное информированное согласие. Согласие, при необходимости, будет получено в соответствии с местными правилами. Пациенты с нарушением способности принимать решения не будут исключены

• ЧАСТЬ 2: Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденное злокачественное новообразование во время первоначального диагноза, рецидива или рецидива. Пациенты должны иметь рецидивирующий или рефрактерный рак, для которого стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.

  • Пациенты с множественными одновременными и/или последовательными новообразованиями имеют право на участие.
  • Пациенты с опухолями ЦНС имеют право на участие, за исключением пациентов с диффузной внутренней глиомой моста или объемными опухолями.
  • Пациенты с лимфомой имеют право (при условии соблюдения других критериев, таких как функция костного мозга); больные лейкемией исключены
  • Пациенты, ранее не получавшие химиотерапию, подходят в случаях, когда терапия первой линии не включает химиотерапию (например, хирургическое вмешательство только для лечения эпендимомы).

• ЧАСТЬ 2: Пациенты должны иметь измеримое заболевание

  • Пациенты с нейробластомой без измеримых мягких тканей, но с заболеванием, поглощающим иобенгуан (MIBG), имеют право на участие.
  • Исключаются пациенты с поражением только костного мозга.
• ЧАСТЬ 2: Пациенты должны иметь подтверждение рака с TMB >= 10 мутаций (mut)/мегабаза (Mb), как определено с помощью целевой панели генов рака секвенирования нового поколения (NGS), выполненной Foundation Medicine Inc. (FMI). Подтверждением права на TMB может быть участие в Части 1 или ранее полученный отчет FMI.

• ЧАСТЬ 2: Пациенты должны оправиться от острых токсических эффектов всех предшествующих противораковых терапий (за исключением алопеции и лимфопении).

  • Разрешено предшествующее лечение ниволумабом и/или другими ингибиторами анти-PD-1/PD-L1.
  • Разрешено предшествующее лечение ипилимумабом и/или другими ингибиторами анти-CTLA-4.
  • Предыдущее лечение комбинированными ингибиторами анти-PD-1/PD-L1 и анти-CTLA-4 не допускается.

• ЧАСТЬ 2: Для предшествующей терапии применяются следующие периоды времени. Пациенты должны иметь:

  • Цитотоксическая химиотерапия: не менее чем за 21 день до начала лечения после введения последней дозы цитотоксической или миелосупрессивной химиотерапии; не менее 42 дней, если ранее применялась нитромочевина (например, ломустин, CCNU)
  • Гемопоэтические факторы роста: не менее чем за 7 дней до начала лечения с последней дозы короткодействующего фактора роста; не менее 14 дней для пролонгированного действия
  • Противораковые средства, не обладающие миелосупрессивным действием: не менее чем за 7 дней до начала лечения с последней дозы
  • Интерлейкины, интерфероны и цитокины (кроме гемопоэтических факторов роста): не менее чем за 21 день до начала лечения с момента последней дозы
  • Антитела: не менее чем за 21 день до начала лечения после последней дозы и токсичности, связанной с предшествующей терапией антителами, должны быть восстановлены до степени = < 1
  • Лучевая терапия: не менее чем за 14 дней до начала лечения местной лучевой терапией; не менее 150 дней после тотального облучения тела (ЧМТ), краниоспинальной лучевой терапии или облучения >= 50% таза; не менее 42 дней от другого значительного облучения костного мозга
  • Радиофармацевтическая терапия (например, 131I-MIBG): не менее чем за 42 дня до начала лечения системно применяемой радиофармацевтической терапией
  • Инфузия аутологичных стволовых клеток, включая бустерную инфузию: не менее чем за 42 дня до начала лечения.
  • Клеточная терапия: не менее чем за 42 дня до начала лечения любым типом клеточной терапии.
• ЧАСТЬ 2: Игровой балл Лански >= 50, если =<16 лет; Шкала Карновски >= 50, если =< 16 лет. Пациенты, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки функционального состояния.
• ЧАСТЬ 2: Абсолютное количество нейтрофилов на периферии (ANC) >= 750/мм^3 (0,75 x 10^9/л)
• ЧАСТЬ 2: Количество тромбоцитов >= 75 000/мм^3 (75 x 10^9/л), не зависит от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов по крайней мере за 7 дней до начала лечения

• ЧАСТЬ 2: Клиренс креатинина или радиоизотопная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 60 мл/мин/1,73 м^2; ИЛИ креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола следующим образом:

  • Возраст: от 1 до < 2 лет; Максимальный креатинин сыворотки: 0,6 мг/дл; 53 мкмоль/л (мужчины); 0,6 мг/дл; 53 мкмоль/л (женщина)
  • Возраст: от 2 до < 6 лет; Максимальный креатинин сыворотки: 0,8 мг/дл; 71 мкмоль/л (мужской); 0,8 мг/дл; 71 мкмоль/л (женщина)
  • Возраст: от 6 до < 10 лет; Максимальный креатинин сыворотки: 1 мг/дл; 88 мкмоль/л (мужчины); 1 мг/дл; 88 мкмоль/л (женщина)
  • Возраст: от 10 до < 13 лет; Максимальный креатинин сыворотки: 1,2 мг/дл; 106 мкмоль/л (мужской); 1,2 мг/дл; 106 мкмоль/л (женщина)
  • Возраст: от 13 до < 16 лет; Максимальный креатинин сыворотки: 1,5 мг/дл; 133 мкмоль/л (мужской); 1,4 мг/дл; 124 мкмоль/л (женщина)
  • Возраст: >= 16 лет; Максимальный креатинин сыворотки: 1,7 мг/дл; 150 мкмоль/л (мужской); 1,4 мг/дл; 124 мкмоль/л (женщина)
• ЧАСТЬ 2: Билирубин (сумма конъюгированного и неконъюгированного) = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) для возраста
• ЧАСТЬ 2: Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (глутамат-пируваттрансаминаза сыворотки [SGPT]) = < 135 ЕД/л (т.е. 3 x ВГН). Для целей данного исследования ВГН для АЛТ (SGPT) составляет 45 ЕД/л.
• ЧАСТЬ 2: Отсутствие признаков одышки в покое, отсутствие непереносимости физической нагрузки из-за легочной недостаточности и пульсоксиметрия >= 92% при дыхании комнатным воздухом
• ЧАСТЬ 2: Отсутствие признаков или симптомов сердечной недостаточности у пациента, у которого в анамнезе не было застойной сердечной недостаточности, ранее не подвергался воздействию кардиотоксических препаратов и не подвергался лучевой терапии сердца; ИЛИ фракция укорочения >= 27% или фракция выброса >= 50% по эхокардиограмме
• ЧАСТЬ 2: Липаза сыворотки =< ВГН при скрининге

• ЧАСТЬ 2: Пациенты с пролеченными метастазами в ЦНС имеют право на участие, если нет признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель после направленного на ЦНС лечения, подтвержденного клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (магнитно-резонансная томография [МРТ] или компьютерная томография [КТ]). во время просмотра

  • Пациенты с новыми или прогрессирующими метастазами в ЦНС (активные метастазы) или лептоменингеальными заболеваниями имеют право на участие, если лечащий врач определяет, что немедленное лечение, направленное на ЦНС, не требуется и вряд ли потребуется в течение как минимум 6 недель после начала лечения, а также соотношение риска и пользы. анализ (обсуждение) пациентом и исследователем благоприятствует участию в исследовании

• ЧАСТЬ 2: Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ): Право на участие имеют инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев до начала лечения.

  • Примечание: рутинный скрининг на ВИЧ-статус перед зачислением не требуется.

• ЧАСТЬ 2: Вирус гепатита B (HBV): Пациенты с признаками хронической инфекции с неопределяемой вирусной нагрузкой имеют право на участие. Подавляющая терапия, если она показана, разрешена.

  • Примечание: рутинный скрининг на статус ВГВ до регистрации не требуется.

• ЧАСТЬ 2: Вирус гепатита С (ВГС): Право на участие имеют инфицированные пациенты, находящиеся в настоящее время на лечении с неопределяемой вирусной нагрузкой. Пациенты с инфекцией в анамнезе должны были лечиться и вылечиться

  • Примечание: рутинный скрининг на статус ВГС перед регистрацией не требуется.
• ЧАСТЬ 2: Пациенты должны предоставить образец опухолевой ткани до лечения (исходный образец) для коррелятивных поисковых биологических исследований. Образец может быть архивным или проспективным, полученным в результате необходимой с медицинской точки зрения операции, биопсии или иссечения. Ткань не будет получена исключительно для этого испытания. Предпочтителен, но не обязателен образец с момента последнего рецидива/прогрессирования. Настоятельно рекомендуется представление репрезентативной выборки из всех имеющихся поражений (архивных и проспективных). При наличии остаточная ткань из Части 1 может быть использована для выполнения требования к базовому образцу ткани; однако может потребоваться дополнительная ткань, если остаточной ткани недостаточно
• ЧАСТЬ 2: Все пациенты и/или их родители или законные представители должны иметь возможность понимать и быть готовыми подписать письменное информированное согласие. Согласие, при необходимости, будет получено в соответствии с местными правилами. Пациенты с нарушением способности принимать решения не будут исключены

Критерий исключения:

• ЧАСТЬ 1: Пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе
• ЧАСТЬ 1: Пациенты с интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом в анамнезе не подходят.
• ЧАСТЬ 1: Пациенты, перенесшие трансплантацию паренхиматозных органов или аллогенных стволовых клеток, не подходят.
• ЧАСТЬ 1: Пациенты, которые ранее получали комбинацию ингибиторов анти-PD-1/PD-L1 и анти-CTLA-4, не подходят.

• ЧАСТЬ 2: Пациенты, нуждающиеся в системных кортикостероидах или других формах иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до начала лечения, не подходят.

  • После начала лечения разрешены системные кортикостероиды или другие формы иммуносупрессивной терапии, если они назначаются для лечения токсичности, обострения опухоли или псевдопрогрессирования, и их можно постепенно снижать. В большинстве случаев исследуемое лечение должно быть отложено до тех пор, пока доза не будет снижена до 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента. Перед возобновлением лечения необходимо проконсультироваться с главным исследователем протокола.
  • Разрешены физиологические кортикостероиды до 5 мг/день, преднизолон или эквивалент.
  • Разрешены местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные, ингаляционные кортикостероиды.
  • Пациенты с опухолями ЦНС, получающие стероиды для внутричерепного масс-эффекта, должны иметь возможность прекратить их по крайней мере за 7 дней до начала лечения.
• ЧАСТЬ 2: Пациенты, получающие другие противораковые препараты, не подходят.
• ЧАСТЬ 2: Пациенты, получающие или получавшие любой другой исследуемый агент(ы) в течение 14 дней до начала лечения, не соответствуют критериям

• ЧАСТЬ 2: Пациенты с опухолями ЦНС с любой из следующих характеристик при визуализации не подходят:

  • Опухоль с любыми признаками некаловой грыжи или масс-эффекта, приводящая к серьезному смещению срединной линии
  • Опухоль > 6 см в одном максимальном измерении
  • Опухоль, которая, по мнению исследователя, демонстрирует значительный масс-эффект
• ЧАСТЬ 2: Пациенты с неконтролируемым интеркуррентным заболеванием/состоянием, которые ограничивают соблюдение требований исследования, не имеют права на участие. Это включает, помимо прочего, текущую активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (класс III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, психическое заболевание/социальные ситуации.

• ЧАСТЬ 2: Исследуемые агенты могут оказывать тератогенное или абортивное действие. Женщины репродуктивного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 72 часов до начала лечения. Дополнительные тесты на беременность (сыворотка или моча) должны быть получены во время участия в исследовании в соответствии с местными стандартами и рекомендациями.

  • Женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование, на время лечения, а также следующим образом:

    • Период 5 месяцев после последней дозы ниволумаба
    • Период 3 месяца после последней дозы ипилимумаба
  • Если женщина-пациент забеременела или подозревает, что она беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом исследователю.
  • Из-за неизвестного, но потенциального риска нежелательных явлений (НЯ) у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери исследуемыми агентами, грудное вскармливание должно быть прекращено, если мать проходит лечение в рамках исследования.
  • Мужчины не будут обязаны использовать средства контрацепции
  • Примечание. Женщины с репродуктивным потенциалом определяются как женщины, у которых уже не наступило менархе и которые не являются хирургически стерильными (т. е. двусторонняя сальпингэктомия, двусторонняя овариэктомия, полная гистерэктомия).

• ЧАСТЬ 2: Пациенты с аутоиммунным заболеванием в анамнезе (например, аутоиммунным заболеванием щитовидной железы или воспалительным заболеванием кишечника), которым требовалось системное лечение в течение 2 лет до начала лечения, не подходят.

  • Бессимптомные лабораторные отклонения (например, антинуклеарные антитела [ANA], ревматоидный фактор, изменения щитовидной железы) допускаются при отсутствии диагноза аутоиммунного заболевания.
  • Допускаются состояния, связанные с атопией (например, астма, аллергический ринит, атопический дерматит).
  • Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин, физиологическая заместительная терапия кортикостероидами) не считается формой системного лечения.
• ЧАСТЬ 2: Пациенты с интерстициальным заболеванием легких или пневмонитом в анамнезе не подходят.
• ЧАСТЬ 2: Пациенты, перенесшие трансплантацию паренхиматозных органов или аллогенных стволовых клеток, не подходят.
• ЧАСТЬ 2: Пациенты с предшествующей угрожающей жизни реакцией 4 степени или другой нежелательной реакцией, которая, по мнению исследователя, исключает