Prueba de la combinación de dos medicamentos de inmunoterapia (nivolumab e ipilimumab) en pacientes niños, adolescentes y adultos jóvenes con cánceres en recaída/refractarios que tienen un mayor número de cambios genéticos, el estudio 3CI

Criterios de inclusión:

• PARTE 1: Los pacientes deben tener malignidad confirmada histológica o citológicamente en el momento del diagnóstico inicial, recaída o recurrencia. Los pacientes deben tener cáncer recurrente o refractario para el cual las medidas curativas o paliativas estándar no existen o ya no son efectivas.

  • Los pacientes con múltiples neoplasias concurrentes y/o secuenciales son elegibles
  • Los pacientes con tumores del sistema nervioso central (SNC) son elegibles, excepto aquellos con glioma pontino intrínseco difuso
  • Los pacientes con linfoma son elegibles; se excluyen los pacientes con leucemia
  • Los pacientes que nunca han recibido quimioterapia son elegibles en los casos en que la terapia de primera línea no incluye quimioterapia (p. ej., cirugía solo para el tratamiento del ependimoma)

• PARTE 1: Los pacientes deben tener evidencia de uno o más de los siguientes criterios en el tumor actual o anterior:

  • Inestabilidad de microsatélites (MSI-H)
  • Mutación que causa la pérdida funcional de la expresión del gen de reparación de errores de emparejamiento (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, MSH3)
  • Hipermutación en cualquier tumor (incluida la malignidad primaria para pacientes con recaída o diagnósticos previos de cáncer)
  • Mutación funcional de los genes POLE o POLD1
  • También se permite un síndrome relacionado con la predisposición al cáncer hipermutante, como la deficiencia de reparación de errores congénitos (CMMRD), el síndrome de Lynch o el xeroderma pigmentoso (XP).
  • Se pueden permitir otros factores o pruebas de secuenciación que no se enumeran anteriormente pero que pueden ser predictivos de cáncer hipermutante después de discutirlo con el investigador principal del protocolo.

• PARTE 1: Se debe proporcionar una muestra de tejido tumoral para el perfil molecular, incluido el análisis de TMB. La muestra puede ser de archivo o prospectiva, de una cirugía, biopsia o escisión médicamente necesaria. No se obtendrá tejido únicamente para este ensayo. Se prefiere una muestra del momento de la recaída/progresión más reciente, pero no es obligatoria.

  • Se prefiere el tejido. Sin embargo, si es necesario, el ADN extraído previamente se puede usar con la aprobación del investigador principal del protocolo si se extrae en un laboratorio clínicamente certificado y se prepara de manera compatible con el ensayo TMB de Foundation Medicine Inc. (FMI).
• PARTE 1: Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito. El consentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con la política local. No se excluirán pacientes con capacidad de decisión disminuida

• PARTE 2: Los pacientes deben tener una neoplasia maligna confirmada histológica o citológicamente en el momento del diagnóstico inicial, recaída o recurrencia. Los pacientes deben tener cáncer recurrente o refractario para el cual las medidas curativas o paliativas estándar no existen o ya no son efectivas.

  • Los pacientes con múltiples neoplasias concurrentes y/o secuenciales son elegibles
  • Los pacientes con tumores del SNC son elegibles, excepto aquellos con glioma pontino intrínseco difuso o tumores voluminosos
  • Los pacientes con linfoma son elegibles (siempre que se cumplan otros criterios, como la función de la médula ósea); se excluyen los pacientes con leucemia
  • Los pacientes que nunca han recibido quimioterapia son elegibles en los casos en que la terapia de primera línea no incluye quimioterapia (p. ej., cirugía solo para el tratamiento del ependimoma)

• PARTE 2: Los pacientes deben tener una enfermedad medible

  • Los pacientes con neuroblastoma sin tejido blando medible pero con enfermedad ávida de iobenguano (MIBG) son elegibles
  • Se excluyen los pacientes con enfermedad únicamente de la médula ósea.
• PARTE 2: Los pacientes deben tener una confirmación de cáncer con un TMB de >= 10 mutaciones (mut)/megabase (Mb) según lo determinado por un panel de genes de cáncer dirigido por secuenciación de próxima generación (NGS) realizado por Foundation Medicine Inc. (FMI). La prueba de elegibilidad de TMB puede ser la participación en la Parte 1 o un informe FMI adquirido previamente

• PARTE 2: Los pacientes deben haberse recuperado de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas anteriores (con la excepción de la alopecia y la linfopenia)

  • Se permite el tratamiento previo con nivolumab y/u otros inhibidores anti-PD-1/PD-L1
  • Se permite el tratamiento previo con ipilimumab y/u otros inhibidores anti-CTLA-4
  • No se permite el tratamiento previo con inhibidores combinados anti-PD-1/PD-L1 y anti-CTLA-4

• PARTE 2: Los siguientes períodos de tiempo se aplican a la terapia previa. Los pacientes deben tener:

  • Quimioterapia citotóxica: al menos 21 días antes del inicio del tratamiento desde la última dosis de quimioterapia citotóxica o mielosupresora; al menos 42 días si antes nitrosourea (como lomustina, CCNU)
  • Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 7 días antes del inicio del tratamiento desde la última dosis del factor de crecimiento de acción corta; al menos 14 días para acción prolongada
  • Agentes anticancerígenos de los que no se sabe que sean mielosupresores: al menos 7 días antes del inicio del tratamiento desde la última dosis
  • Interleucinas, interferones y citocinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético): al menos 21 días antes del inicio del tratamiento desde la última dosis
  • Anticuerpos: al menos 21 días antes del inicio del tratamiento desde la última dosis y la toxicidad relacionada con la terapia anterior con anticuerpos debe recuperarse a grado =< 1
  • Radioterapia: Al menos 14 días antes del inicio del tratamiento de radioterapia local; al menos 150 días desde la irradiación corporal total (TBI), la radioterapia craneoespinal o la radiación a >= 50 % de la pelvis; al menos 42 días de otra radiación sustancial de la médula ósea
  • Terapia radiofarmacéutica (p. ej., 131I-MIBG): al menos 42 días antes del inicio del tratamiento de la terapia radiofarmacéutica administrada sistémicamente
  • Infusión autóloga de células madre, incluida la infusión de refuerzo: al menos 42 días antes del inicio del tratamiento
  • Terapia celular: Al menos 42 días antes del inicio del tratamiento de cualquier tipo de terapia celular
• PARTE 2: Puntaje de juego de Lansky >= 50 si = <16 años de edad; Escala de rendimiento de Karnofsky >= 50 si =< 16 años de edad. Los pacientes que no pueden caminar debido a una parálisis pero que usan una silla de ruedas se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar el estado funcional.
• PARTE 2: Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >= 750/mm^3 (0,75 x 10^9/L)
• PARTE 2: Recuento de plaquetas >= 75 000/mm^3 (75 x 10^9/L), transfusión independiente, definida como no recibir transfusiones de plaquetas al menos 7 días antes del inicio del tratamiento

• PARTE 2: Depuración de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >= 60 ml/min/1,73 metro ^ 2; O creatinina sérica según la edad/sexo de la siguiente manera:

  • Edad: 1 a < 2 años; Creatinina sérica máxima: 0,6 mg/dL; 53 umol/L (masculino); 0,6 mg/dL; 53 umol/L (mujer)
  • Edad: 2 a < 6 años; Creatinina sérica máxima: 0,8 mg/dL; 71 umol/L (masculino); 0,8 mg/dL; 71 umol/L (mujer)
  • Edad: 6 a < 10 años; Creatinina sérica máxima: 1 mg/dL; 88 umol/L (masculino); 1 mg/dL; 88 umol/L (hembra)
  • Edad: 10 a < 13 años; Creatinina sérica máxima: 1,2 mg/dL; 106 umol/L (masculino); 1,2 mg/dL; 106 umol/L (hembra)
  • Edad: 13 a < 16 años; Creatinina sérica máxima: 1,5 mg/dL; 133 umol/L (masculino); 1,4 mg/dL; 124 umol/L (hembra)
  • Edad: >= 16 años; Creatinina sérica máxima: 1,7 mg/dL; 150 umol/L (masculino); 1,4 mg/dL; 124 umol/L (hembra)
• PARTE 2: Bilirrubina (suma de conjugada y no conjugada) =< 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• PARTE 2: Alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) = < 135 U/L (es decir, 3 x LSN). Para los fines de este estudio, el ULN para ALT (SGPT) es 45 U/L
• PARTE 2: Sin evidencia de disnea en reposo, sin intolerancia al ejercicio debido a insuficiencia pulmonar y pulsioximetría >= 92 % mientras respira aire ambiente
• PARTE 2: Ausencia de signos o síntomas de insuficiencia cardíaca en un paciente sin antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, sin exposición previa a fármacos cardiotóxicos y sin radioterapia en el corazón; O fracción de acortamiento de >= 27% o fracción de eyección de >= 50% por ecocardiograma
• PARTE 2: Lipasa sérica =< LSN en la selección

• PARTE 2: Los pacientes con metástasis del SNC tratada son elegibles si no hay evidencia de progresión durante al menos 4 semanas después del tratamiento dirigido al SNC según lo determinado por el examen clínico y las imágenes cerebrales (imágenes por resonancia magnética [IRM] o tomografía computarizada [TC]) durante la proyección

  • Los pacientes con metástasis del SNC nueva o progresiva (metástasis activa) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato dirigido al SNC y es poco probable que se requiera durante al menos 6 semanas después del inicio del tratamiento, y una relación riesgo-beneficio el análisis (discusión) por parte del paciente y del investigador favorece la participación en el ensayo

• PARTE 2: Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH): Los pacientes infectados con terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento son elegibles

  • Nota: No se requiere una evaluación de rutina para el estado del VIH antes de la inscripción.

• PARTE 2: Virus de la hepatitis B (VHB): Los pacientes con evidencia de infección crónica con carga viral indetectable son elegibles. Se permite la terapia supresiva, si está indicada.

  • Nota: No se requiere una prueba de detección de rutina para el estado del VHB antes de la inscripción.

• PARTE 2: Virus de la hepatitis C (HCV): Los pacientes infectados actualmente en tratamiento con carga viral indetectable son elegibles. Los pacientes con antecedentes de infección deben haber sido tratados y curados.

  • Nota: No se requiere una evaluación de rutina para el estado del VHC antes de la inscripción.
• PARTE 2: Los pacientes deben proporcionar una muestra de tejido tumoral previa al tratamiento (muestra de referencia) para los estudios biológicos exploratorios correlativos. La muestra puede ser de archivo o prospectiva, de una cirugía, biopsia o escisión médicamente necesaria. No se obtendrá tejido únicamente para este ensayo. Se prefiere una muestra del momento de la recaída/progresión más reciente, pero no es obligatoria. Se recomienda encarecidamente el envío de una muestra representativa de todas las lesiones disponibles (de archivo y prospectivas). Si está disponible, el tejido residual de la Parte 1 puede usarse para cumplir con el requisito de muestra de tejido de referencia; sin embargo, puede ser necesario tejido adicional si el tejido residual es insuficiente
• PARTE 2: Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito. El consentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con la política local. No se excluirán pacientes con capacidad de decisión disminuida

Criterio de exclusión:

• PARTE 1: Pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune
• PARTE 1: Los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no son elegibles
• PARTE 1: Los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido o un trasplante alogénico de células madre no son elegibles
• PARTE 1: Los pacientes que hayan sido tratados previamente con una combinación de inhibidores anti-PD-1/PD-L1 y anti-CTLA-4 no son elegibles

• PARTE 2: Los pacientes que requieren corticosteroides sistémicos u otras formas de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento no son elegibles

  • Después del inicio del tratamiento, se permiten los corticosteroides sistémicos u otras formas de terapia inmunosupresora si se administran para el tratamiento de la toxicidad, el brote tumoral o la pseudoprogresión y pueden reducirse gradualmente. En la mayoría de los casos, el tratamiento del estudio debe suspenderse hasta que la dosis se reduzca gradualmente a 10 mg/día de prednisona o equivalente. Se debe consultar al investigador principal del protocolo antes de reanudar el tratamiento.
  • Se permiten corticosteroides fisiológicos hasta 5 mg/día de prednisona o equivalente
  • Se permiten los corticosteroides inhalados, intranasales, oculares, tópicos e intraarticulares.
  • Los pacientes con tumores del SNC que reciben esteroides para el efecto de masa intracraneal deben poder suspenderlos al menos 7 días antes del inicio del tratamiento.
• PARTE 2: Los pacientes que reciben otro(s) agente(s) contra el cáncer no son elegibles
• PARTE 2: Los pacientes que reciben o han recibido cualquier otro agente en investigación dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento no son elegibles

• PARTE 2: Los pacientes con tumores del SNC que presenten cualquiera de las siguientes características en las imágenes no son elegibles:

  • Tumor con cualquier evidencia de hernia uncal o efecto de masa que conduce a un desplazamiento severo de la línea media
  • Tumor > 6 cm en dimensión única máxima
  • Tumor que en opinión del investigador muestra un efecto de masa significativo
• PARTE 2: Los pacientes con enfermedades o afecciones intercurrentes no controladas que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio no son elegibles. Esto incluye, entre otros, infección activa en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la New York Heart Association), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales

• PARTE 2: Los agentes del estudio tienen el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del tratamiento. Se deben obtener pruebas de embarazo adicionales (suero u orina) durante la participación en el estudio de acuerdo con las normas y directrices locales.

  • Las mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio, durante la duración del tratamiento, y de la siguiente manera:

    • Un período de 5 meses después de la última dosis de nivolumab
    • Un período de 3 meses después de la última dosis de ipilimumab
  • Si una paciente queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar al investigador de inmediato.
  • Debido al riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos (EA) en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con los agentes del estudio, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento en el estudio.
  • Los hombres no estarán obligados a utilizar medidas anticonceptivas
  • Nota: Las mujeres con potencial reproductivo se definen como aquellas que han pasado el inicio de la menarquia y no son estériles quirúrgicamente (es decir, salpingectomía bilateral, ovariectomía bilateral, histerectomía completa)

• PARTE 2: Los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune (como enfermedad tiroidea autoinmune o enfermedad inflamatoria intestinal) que hayan requerido tratamiento sistémico dentro de los 2 años anteriores al inicio del tratamiento no son elegibles

  • Se permiten anomalías de laboratorio asintomáticas (p. ej., anticuerpos antinucleares [ANA], factor reumatoide, estudios de tiroides alterados) en ausencia de un diagnóstico de trastorno autoinmune
  • Se permiten condiciones relacionadas con la atopia (p. ej., asma, rinitis alérgica, dermatitis atópica)
  • La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina, terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• PARTE 2: Los pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no son elegibles
• PARTE 2: Los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido o un trasplante alogénico de células madre no son elegibles
• PARTE 2: Pacientes con una reacción previa potencialmente mortal de grado 4 u otra reacción adversa que, en opinión del investigador, excluiría