Testar kombinationen av två immunterapiläkemedel (Nivolumab och Ipilimumab) hos barn, ungdomar och unga vuxna patienter med återfall/refraktär cancer som har ett ökat antal genetiska förändringar, 3CI-studien

Inklusionskriterier:

• DEL 1: Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad malignitet vid tidpunkten för initial diagnos, återfall eller återfall. Patienter måste ha återkommande eller refraktär cancer för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva

  • Patienter med flera samtidiga och/eller sekventiella neoplasmer är berättigade
  • Patienter med tumörer i centrala nervsystemet (CNS) är berättigade, förutom de med diffust intrinsiskt pontingliom
  • Patienter med lymfom är berättigade; patienter med leukemi är uteslutna
  • Cytostatikanaiva patienter är berättigade i fall där förstahandsbehandling inte inkluderar kemoterapi (t.ex. operation endast för ependymombehandling)

• DEL 1: Patienter måste ha bevis för ett eller flera av följande kriterier i nuvarande eller tidigare tumör:

  • Mikrosatellitinstabilitet (MSI-H)
  • Mutation som orsakar funktionell förlust av missmatch reparationsgenuttryck (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, MSH3)
  • Hypermutation i valfri tumör (inklusive primär malignitet för patienter med återfall eller tidigare cancerdiagnoser)
  • Funktionell mutation av POLE- eller POLD1-gener
  • Ett syndrom kopplat till hypermutant cancerpredisposition, såsom congenital mismatch repair deficiency (CMMRD), Lynch syndrom eller xeroderma pigmentosum (XP) är också tillåtet
  • Andra faktorer eller sekvenseringsbevis som inte anges ovan men som kan förutsäga hypermutant cancer kan tillåtas efter diskussion med protokollets huvudutredare

• DEL 1: Ett tumörvävnadsprov måste tillhandahållas för molekylär profilering, inklusive TMB-analys. Provet kan vara arkiv eller prospektivt, från en medicinskt nödvändig operation, biopsi eller excision. Vävnad kommer inte att erhållas enbart för detta försök. Ett prov från tidpunkten för senaste återfall/progression är att föredra, men inte obligatoriskt

  • Vävnad är att föredra. Om nödvändigt kan dock tidigare extraherat DNA användas med godkännande av protokollets huvudutredare om det extraheras i ett kliniskt certifierat laboratorium och bereds på ett Foundation Medicine Inc. (FMI), TMB-analyskompatibelt sätt
• DEL 1: Alla patienter och/eller deras föräldrar eller juridiskt auktoriserade representanter måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Samtycke, där så är lämpligt, kommer att erhållas enligt lokal policy. Patienter med nedsatt beslutsförmåga kommer inte att uteslutas

• DEL 2: Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftad malignitet vid tidpunkten för initial diagnos, återfall eller återfall. Patienter måste ha återkommande eller refraktär cancer för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva

  • Patienter med flera samtidiga och/eller sekventiella neoplasmer är berättigade
  • Patienter med CNS-tumörer är berättigade, förutom de med diffust inneboende pontingliom eller skrymmande tumörer
  • Patienter med lymfom är berättigade (förutsatt att andra kriterier, såsom benmärgsfunktion, är uppfyllda); patienter med leukemi är uteslutna
  • Cytostatikanaiva patienter är berättigade i fall där förstahandsbehandling inte inkluderar kemoterapi (t.ex. operation endast för ependymombehandling)

• DEL 2: Patienter måste ha mätbar sjukdom

  • Patienter med neuroblastom utan mätbar mjukvävnad men med iobenguan (MIBG) ivrig sjukdom är berättigade
  • Patienter med enbart benmärgssjukdom är uteslutna
• DEL 2: Patienter måste ha bekräftelse på cancer med en TMB på >= 10 mutationer (mut)/megabas (Mb) som bestäms av en nästa generations sekvensering (NGS) riktad cancergenpanel utförd av Foundation Medicine Inc. (FMI). Bevis på TMB-berättigande kan vara från del 1 deltagande eller en tidigare förvärvad FMI-rapport

• DEL 2: Patienterna måste ha återhämtat sig från de akuta toxiska effekterna av alla tidigare anti-cancerterapier (med undantag för alopeci och lymfopeni)

  • Tidigare behandling med nivolumab och/eller andra anti-PD-1/PD-L1-hämmare är tillåten
  • Tidigare behandling med ipilimumab och/eller andra anti-CTLA-4-hämmare är tillåten
  • Tidigare behandling med kombinerade anti-PD-1/PD-L1- och anti-CTLA-4-hämmare är inte tillåten

• DEL 2: Följande tidsperioder gäller för tidigare terapi. Patienterna måste ha:

  • Cytotoxisk kemoterapi: Minst 21 dagar före behandlingsstart från den sista dosen av cytotoxisk eller myelosuppressiv kemoterapi; minst 42 dagar om tidigare nitrosourea (såsom lomustine, CCNU)
  • Hematopoetiska tillväxtfaktorer: Minst 7 dagar före behandlingsstart från den sista dosen av kortverkande tillväxtfaktor; minst 14 dagar för långverkande
  • Anticancermedel som inte är kända för att vara myelosuppressiva: Minst 7 dagar före behandlingsstart från den sista dosen
  • Interleukiner, interferoner och cytokiner (andra än hematopoetiska tillväxtfaktorer): Minst 21 dagar före behandlingsstart från den sista dosen
  • Antikroppar: Minst 21 dagar före behandlingsstart från den sista dosen och toxicitet relaterad till tidigare antikroppsbehandling måste återställas till grad =< 1
  • Strålbehandling: Minst 14 dagar före behandlingsstart från lokal strålbehandling; minst 150 dagar från total kroppsbestrålning (TBI), kraniospinal strålbehandling eller strålning till >= 50 % av bäckenet; minst 42 dagar från annan betydande benmärgsstrålning
  • Radiofarmaceutisk terapi (t.ex. 131I-MIBG): Minst 42 dagar före behandlingsstart från systemiskt administrerad radiofarmaceutisk terapi
  • Autolog stamcellsinfusion inklusive boostinfusion: Minst 42 dagar före behandlingsstart
  • Cellulär terapi: Minst 42 dagar före behandlingsstart från någon typ av cellulär terapi
• DEL 2: Lansky-spelresultat >= 50 om =<16 år; Karnofskys prestationsskala >= 50 om =< 16 år. Patienter som inte kan gå på grund av förlamning men som använder rullstol kommer att betraktas som ambulerande i syfte att bedöma prestationsstatus
• DEL 2: Perifert absolut neutrofilantal (ANC) >= 750/mm^3 (0,75 x 10^9/L)
• DEL 2: Trombocytantal >= 75 000/mm^3 (75 x 10^9/L), transfusionsoberoende, definierat som att man inte får blodplättstransfusioner minst 7 dagar före behandlingsstart

• DEL 2: Kreatininclearance eller radioisotop glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 60 ml/min/1,73 m^2; ELLER serumkreatinin baserat på ålder/kön enligt följande:

  • Ålder: 1 till < 2 år; Maximalt serumkreatinin: 0,6 mg/dL; 53 umol/L (hane); 0,6 mg/dL; 53 umol/L (hona)
  • Ålder: 2 till < 6 år; Maximalt serumkreatinin: 0,8 mg/dL; 71 umol/L (hane); 0,8 mg/dL; 71 umol/L (hona)
  • Ålder: 6 till < 10 år; Maximalt serumkreatinin: 1 mg/dL; 88 umol/L (hane); 1 mg/dL; 88 umol/L (hona)
  • Ålder: 10 till < 13 år; Maximalt serumkreatinin: 1,2 mg/dL; 106 umol/L (hane); 1,2 mg/dL; 106 umol/L (hona)
  • Ålder: 13 till < 16 år; Maximalt serumkreatinin: 1,5 mg/dL; 133 umol/L (hane); 1,4 mg/dL; 124 umol/L (hona)
  • Ålder: >= 16 år; Maximalt serumkreatinin: 1,7 mg/dL; 150 umol/L (hane); 1,4 mg/dL; 124 umol/L (hona)
• DEL 2: Bilirubin (summan av konjugerat och okonjugerat) =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) för ålder
• DEL 2: Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 135 U/L (dvs. 3 x ULN). För denna studies syfte är ULN för ALT (SGPT) 45 U/L
• DEL 2: Inga tecken på dyspné i vila, ingen träningsintolerans på grund av lunginsufficiens och pulsoximetri >= 92 % när man andas rumsluft
• DEL 2: Inga tecken eller symtom på hjärtsvikt hos en patient som inte har någon historia av kronisk hjärtsvikt, ingen tidigare exponering för kardiotoxiska läkemedel och ingen strålbehandling av hjärtat; ELLER förkortningsfraktion på >= 27 % eller ejektionsfraktion på >= 50 % med ekokardiogram
• DEL 2: Serumlipas =< ULN vid screening

• DEL 2: Patienter med behandlade CNS-metastaser är berättigade om det inte finns några tecken på progression under minst 4 veckor efter CNS-riktad behandling, vilket fastställts genom klinisk undersökning och hjärnavbildning (magnetisk resonanstomografi [MRT] eller datortomografi [CT]-skanning) under screening

  • Patienter med ny eller progressiv CNS-metastasering (aktiv metastasering) eller leptomeningeal sjukdom är berättigade om den behandlande läkaren fastställer att omedelbar CNS-riktad behandling inte krävs och sannolikt inte kommer att krävas under minst 6 veckor efter behandlingsstart, och en risk-nytta analys (diskussion) av patienten och utredaren gynnar deltagande i prövningen

• DEL 2: Humant immunbristvirus (HIV): Infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader före behandlingsstart är berättigade

  • Obs: Rutinmässig screening för HIV-status före registrering krävs inte

• DEL 2: Hepatit B-virus (HBV): Patienter med tecken på kronisk infektion med odetekterbar virusmängd är berättigade. Undertryckande terapi, om indikerat, är tillåten

  • Obs: Rutinmässig screening för HBV-status före registrering krävs inte

• DEL 2: Hepatit C-virus (HCV): Infekterade patienter som för närvarande behandlas med odetekterbar virusmängd är berättigade. Patienter med infektionshistoria måste ha behandlats och botats

  • Obs: Rutinmässig screening för HCV-status före registrering krävs inte
• DEL 2: Patienter måste tillhandahålla ett tumörvävnadsprov för behandling (baslinjeprov) för korrelativa explorativa biologistudier. Provet kan vara arkiv eller prospektivt, från en medicinskt nödvändig operation, biopsi eller excision. Vävnad kommer inte att erhållas enbart för detta försök. Ett prov från tidpunkten för senaste återfall/progression är att föredra, men inte obligatoriskt. Inlämning av ett representativt prov från alla tillgängliga lesioner (arkiverade och prospektiva) uppmuntras starkt. Om det finns tillgängligt kan restvävnad från del 1 användas för att uppfylla kravet på baslinjevävnadsprov; ytterligare vävnad kan dock krävas om kvarvarande vävnad är otillräcklig
• DEL 2: Alla patienter och/eller deras föräldrar eller juridiskt auktoriserade representanter måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke. Samtycke, där så är lämpligt, kommer att erhållas enligt lokal policy. Patienter med nedsatt beslutsförmåga kommer inte att uteslutas

Exklusions kriterier:

• DEL 1: Patienter med anamnes på autoimmun sjukdom
• DEL 1: Patienter med anamnes på interstitiell lungsjukdom eller pneumonit är inte berättigade
• DEL 1: Patienter som har fått solida organtransplantationer eller allogen stamcellstransplantation är inte berättigade
• DEL 1: Patienter som tidigare har behandlats med en kombination av anti-PD-1/PD-L1 och anti-CTLA-4-hämmare är inte kvalificerade

• DEL 2: Patienter som behöver systemiska kortikosteroider eller andra former av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före behandlingsstart är inte berättigade

  • Efter behandlingsstart tillåts systemiska kortikosteroider eller andra former av immunsuppressiv terapi om de administreras för behandling av toxicitet, tumörutbrott eller pseudoprogression och kan avta. I de flesta fall måste studiebehandlingen hållas tills dosen har minskat till 10 mg/dag prednison eller motsvarande. Protokollets huvudutredare måste konsulteras innan behandlingen återupptas
  • Fysiologiska kortikosteroider upp till 5 mg/dag prednison eller motsvarande är tillåtna
  • Topikala, okulära, intraartikulära, intranasala, inhalerade kortikosteroider är tillåtna
  • Patienter med CNS-tumörer som får steroider för intrakraniell masseffekt måste kunna avbryta dessa minst 7 dagar innan behandlingsstart
• DEL 2: Patienter som får andra anticancermedel är inte berättigade
• DEL 2: Patienter som får eller har fått något annat prövningsmedel inom 14 dagar före behandlingsstart är inte kvalificerade

• DEL 2: Patienter med CNS-tumörer med någon av följande egenskaper vid bildbehandling är inte kvalificerade:

  • Tumör med några tecken på okalt bråck eller masseffekt som leder till allvarlig mittlinjeförskjutning
  • Tumör > 6 cm i enstaka maximal dimension
  • Tumör som enligt utredarens uppfattning visar betydande masseffekt
• DEL 2: Patienter med okontrollerad interkurrent sjukdom/tillstånd som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven är inte behöriga. Detta inkluderar, men är inte begränsat till, pågående aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass III eller IV), instabil angina pectoris, hjärtarytmi, psykiatrisk sjukdom/sociala situationer

• DEL 2: Studiemedlen har potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Kvinnor med reproduktionspotential måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 72 timmar innan behandlingen påbörjas. Ytterligare graviditetstester (serum eller urin) bör erhållas under studiedeltagandet i enlighet med lokala standarder och riktlinjer

  • Kvinnor med reproduktionspotential får inte delta om de inte har gått med på att använda en effektiv preventivmetod (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestarten, under behandlingens varaktighet och enligt följande:

    • En period på 5 månader efter den sista dosen nivolumab
    • En period på 3 månader efter den sista dosen av ipilimumab
  • Om en kvinnlig patient skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera utredaren
  • På grund av den okända men potentiella risken för biverkningar (AE) hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med studiemedlen måste amning avbrytas om modern behandlas i studien
  • Män kommer inte att behöva använda preventivmedel
  • Obs: Kvinnor med reproduktionspotential definieras som de som har passerat menarkens början och inte är kirurgiskt sterila (d.v.s. bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi, fullständig hysterektomi)

• DEL 2: Patienter med autoimmun sjukdom i anamnesen (såsom autoimmun sköldkörtelsjukdom eller inflammatorisk tarmsjukdom) som har krävt systemisk behandling inom 2 år före behandlingsstart är inte kvalificerade

  • Asymtomatiska laboratorieavvikelser (t.ex. antinukleär antikropp [ANA], reumatoid faktor, förändrade sköldkörtelstudier) är tillåtna i avsaknad av en autoimmun sjukdomsdiagnos
  • Atopi-relaterade tillstånd (t.ex. astma, allergisk rinit, atopisk dermatit) är tillåtna
  • Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin, fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi) anses inte vara en form av systemisk behandling
• DEL 2: Patienter med anamnes på interstitiell lungsjukdom eller pneumonit är inte berättigade
• DEL 2: Patienter som har fått solida organtransplantationer eller allogen stamcellstransplantation är inte berättigade
• DEL 2: Patienter med tidigare livshotande reaktion av grad 4 eller annan biverkning som enligt utredaren skulle utesluta