장기 심실 보조 장치(LVAD) 지원 환자의 건강 관련 삶의 질 향상을 위한 완화 치료 개입 (PALL-VAD)

특정 목표

미국에는 약 600만 명의 성인이 심부전(heart failure, HF) 진단을 받고 있으며, 유병률은 2030년까지 800만 명으로 증가할 것으로 예상됩니다. 매년 약 5%(30만 명)의 심부전 환자가 말기 또는 진행성 심부전(advanced heart failure, AHF)으로 진행됩니다. 환자가 AHF 진단을 받으면 사망률이 높으며, 중앙 생존 기간은 불과 1년에 불과합니다. AHF에 대해 생존율과 삶의 질 향상 효과가 입증된 치료법은 심장 이식(heart transplantation, HT)과 좌심실 보조 장치(left ventricular assist device, LVAD) 두 가지뿐입니다. 상당수의 AHF 환자는 HT 대상이 아니며, HT는 수요가 공급을 크게 초과하는 희소한 자원으로 남아 있습니다. 따라서 LVAD 치료법의 등장은 HT를 받을 수 없는 AHF 환자의 치료를 혁신적으로 변화시켰습니다. 2010년부터 2019년까지 25,000명 이상의 환자가 LVAD를 받았습니다. 대다수의 LVAD는 장기적("목적지") 치료를 목적으로 이식됩니다. 따라서 장기적 LVAD(long-term LVAD, LT-LVAD) 치료를 받으며 생활하는 환자 수(수정 불가능한 요인으로 인해 HT를 받을 수 없을 것으로 예상되는 환자로 정의됨)는 매년 계속 증가하고 있습니다. 이러한 환자들이 암과 치매와 같은 연령 관련 질환을 경험함에 따라, 증상 관리와 사전 돌봄 계획에 대한 필요성은 시간이 지남에 따라 증가할 것입니다. 완화의료는 이러한 환자들의 건강 관련 삶의 질(health-related quality of life, HRQoL)을 향상시키는 데 중요한 역할을 할 수 있습니다.

LVAD를 가진 환자들은 약물 치료를 받는 환자들에 비해 생존율이 향상되었지만, 삶의 질에 영향을 미치는 독특한 LVAD 관련 위해를 경험합니다. 완화의료는 심부전 환자 치료에 중요한 역할을 하는 하위 전문 분야로, 심각한 질병을 가진 환자들의 질병 경과 전반에 걸쳐 삶의 질 향상과 고통 감소에 초점을 맞춥니다. 심부전 완화의료(Palliative Care in Heart Failure, PAL-HF) 시험은 외래 완화의료를 받은 환자들이 일반 치료를 받은 환자들에 비해 HRQoL, 우울증, 불안 및 영적 안녕 척도에서 일관되고 유의미한 개선을 보였음을 입증했습니다. 그러나 지금까지 LT-LVAD 집단에서 완화의료의 역할이나 영향력을 조사한 연구는 없습니다.

종합하면, 이러한 연구들은 LT-LVAD 환자들의 HRQoL과 관련된 요인을 더 잘 이해하고 그들의 HRQoL을 향상시키기 위한 중재를 설계하는 데 있어 주요 격차와 기회를 강조합니다. 연구자들은 완화의료 전문가들이 모든 LT-LVAD 환자들의 HRQoL을 유의미하게 향상시킬 수 있으며, 취약 계층 간 HRQoL 격차를 완화하는 추가적 이점이 있을 것이라고 가정합니다.

연구자들은 중부 대서양 지역의 두 대형 AHF 치료 센터인 MedStar Washington Hospital Center와 Inova Schar Heart and Vascular Institute에서 이러한 격차를 해소하고 이러한 가설을 검증하는 연구를 수행하고자 합니다. 이 두 기관의 결합은 다양성, 환자 모집 및 연구팀의 전문성을 향상시킬 것입니다. 연구팀은 두 기관 모두에서 AHF 및 완화의료 대표자와 리더십으로 구성되어 다음 목표를 연구하는 데 성공을 보장할 것입니다:

특정 목표 1: LT-LVAD로 생활하는 150명의 환자 단면에서 다중 영역에 걸친 HRQoL의 기초 측정값을 확립하고, 불량한 HRQoL과 환자 인구통계학적 특성, 건강의 사회적 결정 요인 및 의학적 합병증 간의 연관성을 조사합니다. 연구자들은 LT-LVAD를 가진 여성과 역사적으로 소외된 계층이 더 낮은 기초 HRQoL을 가질 가능성이 더 높다고 가정합니다.

특정 목표 2: 완화의료 학제 간 중재 대 일반 치료에 무작위 배정된 90명의 LT-LVAD 환자를 대상으로 개방형 파일럿 연구를 시행하고 HRQoL에 미치는 영향을 평가합니다. 이 중재의 실행 가능성과 수용 가능성은 이 목표에서 연구될 것입니다.

이 연구의 목표는 LT-LVAD 환자를 위한 구조화된, 전향적 완화의료 중재의 효능을 검증하기 위한 무작위 대조 시험을 지원하기 위한 NIH R-시리즈 보조금을 획득하는 데 필요한 데이터와 지식을 생성하는 것입니다. 결과가 긍정적이라면, 이는 LVAD 후 치료 패러다임을 혁신하여 완화의료를 LT-LVAD 환자의 종적 치료에 통합하는 것이 표준 치료가 될 것입니다.

배경 및 중요성 심부전은 전 세계적으로 수백만 명에 영향을 미치며, 일반 인구에서 약 1-2%, 70세 이상 인구에서 최대 10%의 유병률을 보입니다. 미국에서는 600만 명 이상의 성인이 심부전 진단을 받고 있으며, 유병률은 증가하고 있습니다. 하위 집단(연간 5% 또는 약 30만 명)은 AHF로 진행되며, 이 경우 사망률이 높고 중앙 생존 기간이 불과 1년에 불과합니다. AHF에 대해 생존 이점이 입증된 치료법은 두 가지뿐입니다: 심장 이식(heart transplantation, HT)과 좌심실 보조 장치(left ventricular assist devices, LVAD). 상당수의 AHF 환자는 HT 대상이 아니며, HT는 수요가 공급을 크게 초과하는 희소한 자원으로 남아 있습니다.

LVAD 치료법은 HT를 받을 수 없는 AHF 환자의 치료를 혁신적으로 변화시켰습니다. 2010년부터 2019년까지 25,000명 이상의 환자가 LVAD를 받았으며, LVAD 치료를 받으며 생활하는 환자 수는 매년 계속 증가하고 있습니다. LVAD 이식에는 여러 적응증이 있습니다. 일부는 이식을 위한 교량, 적격성 또는 회복을 위한 것이지만, 다른 경우에는 수정 불가능한 요인으로 인해 HT로부터 이점을 얻지 못할 환자들을 위한 장기적 또는 평생 치료(LT-이하 LT-LVAD로 지칭)입니다. 2021년에는 이식된 LVAD의 81.1%가 LT 치료로 분류되었으며, 이는 2014년 환자의 50.4%와 비교됩니다. 이러한 환자들은 치매와 암과 같은 연령 관련 질환의 위험이 있으며, 이는 치료, 증상 부담 및 삶의 질에 추가적인 도전을 가할 수 있습니다.

LVAD 치료법이 AHF에서 생존율을 향상시켰지만, 독특한 LVAD 관련 부담은 여전히 삶의 질에 영향을 미칩니다. LVAD를 가진 환자들은 수술 후 기능 저하로 인한 자율성 상실, 직업 상실, 간병인에 대한 의존도 증가 및 LVAD 관리와 사망 위험과 관련된 불안으로 고통받을 수 있습니다. LT-LVAD 환자들의 HRQoL은 여전히 충분히 기술되지 않고 있습니다. 예를 들어, 기계적 순환 보조 장치를 위한 기관 간 등록(Interagency Registry for Mechanically Assisted Circulatory Support, INTERMACS)은 LVAD 환자의 가장 큰 국가 등록부이지만, 캔자스시티 심근병증 설문지(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ)와 EuroQol 5차원(EuroQol 5-dimension, EQ-5D) 점수 이상의 HRQoL을 포착하지 못하여 여러 중요한 삶의 질 영역에 대한 평가가 연구되지 않고 기술되지 않고 있으며, 특히 LT-LVAD 집단에서 그러합니다.

완화의료는 삶의 질에 초점을 맞춘 전문 분야로, LT-LVAD 환자들의 HRQoL을 향상시키는 데 적합할 수 있습니다. 완화의료는 심각한 질병을 가진 환자들의 질병 경과 전반에 걸쳐 삶의 질을 향상시키고 고통을 줄이는 것을 목표로 합니다. 증가하는 증거는 심부전 집단에서 완화의료 중재의 중요한 역할을 점점 더 강조하고 있습니다. PAL-HF 시험은 외래 완화의료를 받은 환자들이 일반 치료를 받은 환자들에 비해 HRQoL, 우울증, 불안 및 영적 고통 척도에서 일관되고 유의미한 개선을 보였음을 입증했습니다. 그러나 지금까지 LT-LVAD 집단에서 완화의료의 역할이나 영향력을 조사한 연구는 없습니다.

종합하면, 이러한 연구들은 LT-LVAD 환자들의 낮은 HRQoL과 관련된 요인을 이해하는 데 있어 주요 격차를 강조하고, 모든 LT-LVAD 수혜자의 HRQoL을 향상시키기 위한 중재를 설계할 기회를 강조합니다. 여성과 소외된 계층에서 HRQoL 격차를 줄일 추가적 기회도 존재합니다. 이들은 심혈관 결과 연구에서 종종 간과되지만, 이점에 비해 LT-LVAD의 부담을 불균형적으로 경험합니다. 우리가 제안하는 연구는 이러한 격차를 메우는 것을 목표로 합니다. 연구자들은 LT-LVAD를 가진 여성과 역사적으로 소외된 계층이 다중 영역에서 더 낮은 기초 HRQoL을 가질 가능성이 더 높으며, 완화의료 중재가 모든 LT-LVAD 환자들의 HRQoL을 유의미하게 향상시킬 수 있고, 하위 집단 간 HRQoL 격차를 완화하는 추가적 이점이 있을 것이라고 가정합니다.

완화의료와 AHF 팀은 MedStar Washington Hospital Center Heart and Vascular Institute(MHVI)와 Inova Schar Heart and Vascular(ISHV) 모두에서 밀접하게 연계되어 있습니다. 협력의 범위는 LVAD 이식 전후의 환자 임상 치료를 포함합니다. 완화의료가 환자의 삶의 질에 미치는 유익한 영향력을 입증하는 증거가 증가하고, 연구 기관에서 LT-LVAD 환자에 대한 완화의료 참여가 일관적이지 않음을 고려할 때, 제안된 연구는 먼저 중부 대서양 지역의 두 센터에서 대규모 LT-LVAD 집단 내 여러 연구 부족 영역에 걸친 HRQoL 부담을 포괄적으로 정량화하는 것을 목표로 합니다. 다음으로, LT-LVAD 환자들의 HRQoL에 대한 무작위, 개방형 완화의료 중재의 실행 가능성과 수용 가능성을 연구하는 것을 목표로 합니다. 두 대형 센터를 결합하면 다양성, 환자 모집 및 연구팀의 전문성이 향상될 것입니다.

이 연구가 LT-LVAD 환자들 사이에서 중재로서 완화의료의 실행 가능성과 수용 가능성을 입증한다면, LT-LVAD 수혜자들을 위한 완화의료의 효능을 검증하기 위한 대규모 무작위 시험 개발에 정보를 제공할 것입니다. 완화의료가 LT-LVAD 환자들의 HRQoL 향상에 효과적임이 입증된다면, 완화의료 전문가들을 LT-LVAD 환자들의 종적 치료에 통합함으로써 LVAD 후 치료 패러다임을 혁신할 것입니다. 이 프로젝트의 영향 범위는 LT-LVAD로 생활하고 있으며 향후 이 기술과 그 후속 반복을 받을 수 있는 수천 명의 환자들로 예상됩니다.

예비 연구 MHVI에서 수행한 우리의 후향적 연구는 2017년부터 2021년 사이에 이식을 받은 233명의 LT-LVAD 환자를 조사하여(Journal of Cardiac Failure에 게재됨), 우리 코호트의 LT-LVAD 환자들이 높은 의학적 합병증, 입원 및 급성 질환으로 인한 병원 체류 시간 부담을 경험함을 입증했습니다. 이러한 의학적 합병증(심리사회적 및 신체적으로)이 가하는 부담과 피해에도 불구하고, 이 실제 세계 코호트의 환자들 중 단지 34%만이 외래 완화의료(outpatient palliative care, OPC)를 받았습니다. 중요하게도, 이 연구는 첫 OPC 만남까지의 시간이 평균적으로 사망 12개월 전이라는 것을 입증하여, 환자들이 질병 경과 후반에야 OPC로 의뢰되므로 OPC 서비스로부터 이점을 얻을 시간이 적음을 시사합니다.

연구자들은 목표 1에서 수집할 척도(표)를 사용하여 HRQoL의 다중 영역을 다루며, MHVI에서 15명의 LT-LVAD 환자에 대한 기초 HRQoL 평가를 5주 동안 완료했습니다. 지금까지 인터뷰한 15명의 환자 중 3분의 1이 여성이었고 73%가 흑인 종족으로 확인되었으며 중앙 연령은 72세였습니다. 평균 KCCQ-12 점수는 55.5(SD 8.0), EQ-5D 8.8(SD 3.4), FACIT-Pal 42.3(SD 8.1)이었습니다. 이 예비 데이터는 환자들이 이러한 유형의 연구에 참여할 의향이 있으며, 연구 기관이 제안된 연구를 수행할 전문성과 자원을 가지고 있음을 입증했습니다.

방법 목표 1: 연구자들은 18세 이상의 LT-LVAD 지원을 받는 환자들(이식 적격성에 대한 수정 불가능한 장벽으로 인해 HT 고려가 예상되지 않음)을 포함할 것입니다. HT 평가 중이거나, 대기 중이거나, HT를 받은 환자들은 제외될 것입니다. 연구자들은 LT-LVAD 환자 단면으로부터 KCCQ-12, EQ-5D, FACIT-Pal-14(신체적 안녕, 사회/가족 안녕, 정서적 안녕 및 기능적 안녕을 포함한 여러 영역을 통해 자가 보고 삶의 질을 평가하기 위해), 병원 불안 및 우울 척도(Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), 외상 후 스트레스 장애 증상 부담을 측정하는 IES-6, LVAD 치료의 특정 부담과 LVAD 치료 만족도를 측정하는 MCS A-QOL 20, 영적/실존적 고통을 측정하는 FACIT-Sp-12, 치료 만족도/부담을 측정하는 FACIT-TS-G 척도를 포함한 항목들을 수집할 것입니다. 이 평가들은 연구 보조원의 도움으로 관리하는 데 총 약 45-60분이 소요됩니다. 이 척도들에 대한 응답을 비교하고 표준 회귀 또는 비례 오즈 모델을 사용하여 만성 감염, 재발성 입원 등과 같은 불리한 의학적 합병증과 같은 교란 변수를 통제함으로써, 연구자들은 전체 코호트의 HRQoL을 특성화하고 LVAD를 가진 여성 및 흑인 환자와 같은 하위 집단 간 차이를 이해하는 것을 목표로 합니다.

목표 2: 이 목표는 LVAD 치료를 받는 환자들을 위한 완화의료 중재의 무작위, 개방형 파일럿 연구로 구성됩니다. 연구자들은 목표 1로 평가받고 지난 6개월 동안 외래 완화의료 서비스를 받지 않은 환자들을 시험에 무작위 배정할 것을 제안할 것입니다. 일반 치료 군은 임상의가 유발하는 완화의료 전문가 평가 의뢰를 포함한 일상적인 LVAD 치료로 구성됩니다. 완화의료 군은 PAL-HF 시험의 심부전 환자 코호트에서 설명된 중재를 반영합니다. 중재는 중재 관리에 대한 표준화된 훈련을 받은 완화의료 전문 간호사(nurse practitioner, NP)에 의해 수행될 것입니다. NP들은 약 6주마다 환자와 방문을 진행할 것입니다. 환자는 NP 평가를 기반으로 완화의료 목사, 사회복지사 및/또는 약사로부터 학제 간 지원 치료를 의뢰받을 것입니다. 또한, 기초 임상 평가 척도와 증상을 기반으로, 환자들은 지원 약물 또는 심장 재활 및 행동 건강/정신의학 의뢰를 제공받을 것입니다. 중재에 관한 데이터(의뢰, 약물 처방 또는 기타 특정 상담 포함)는 NP의 진료 문서에서 추출될 것입니다. 초기 완화의료 평가로부터 6개월 후, 양 군의 환자들에 대해 위의 HRQoL 척도들이 반복될 것입니다. 각 도구는 표에 나열된 가능한 중재에 의해 영향을 받을 수 있는 특정 HRQoL 영역에 대응합니다. 이 중재의 실행 가능성과 수용 가능성은 참가자들(환자 및 제공자)을 대상으로 파일럿에 대한 견해를 조사함으로써 평가될 것입니다. 이를 위해 연구자들은 양적 설문과 질적 인터뷰를 사용한 혼합 방법 분석을 수행할 것입니다.

분석 계획

목표 1은 기술 및 추론 통계를 사용하여 분석될 것입니다. 연구자들은 각 연구 현장에서 연구 기준을 충족하는 LT-LVAD 지원을 받는 모든 환자의 약 50%(약 150명의 환자 단면)를 모집하는 것을 목표로 합니다. 연구자들은 MedStar Health Center for Biostatistics, Informatics, and Data Science(CBIDS)의 경험 있는 생물통계학자들과 협력할 것입니다. 표준 회귀 또는 비례 오즈 모델(모든 순서형 결과 및 왜곡된 모든 결과)이 HRQoL 결과와 환자 인구통계학적 특성 및 의학적 합병증 간의 연관성을 연구하는 데 사용될 것입니다. 예를 들어, KCCQ는 0에서 100까지 점수가 매겨지는 질병 특이적 설문지로, 높은 점수는 더 나은 건강 상태를 나타냅니다. 연구자들은 단변량 회귀를 사용하여 어떤 인구통계학적 변수나 의학적 합병증이 더 나쁜 KCCQ 점수 가능성을 증가시킬 잠재력을 추정할 것입니다. 큰 추정 오즈비를 가진 모든 요인들은 후속 무작위 전향적 시험을 위한 층화 샘플링에서의 실행 가능성에 대해 평가될 것입니다.

목표 2는 제안된 중재의 실행 가능성과 수용 가능성을 평가할 것입니다. 연구자들은 이 파일럿 연구를 위해 각 군에 45명의 환자를 모집하고 무작위 배정할 것입니다. 이 연구는 HRQoL 개선이라는 주요 결과의 변화를 검증할 만큼의 통계적 검정력이 부여되지 않았습니다. 이 표준화된 중재의 실행 가능성과 수용 가능성이 목표 2의 주요 목표가 될 것입니다. RE-AIM 프레임워크가 환자와 제공자들이 중재를 수용 가능하다고 생각했는지 평가에 정보를 제공하는 데 사용될 것입니다. 실행 가능성 결과는 중재 등록 수, 유지율 및 6개월 중재 기간 동안의 추적 관찰로 측정될 것입니다. 연구자들은 얼마나 많은 환자들이 지원 약물을 받거나 완화의료 학제 간 팀 구성원(사회복지사, 목사 및 약사), 행동 건강 및 심장 재활에 의뢰되는지 정량화할 것입니다. 이러한 부가 서비스에 대한 추적 관찰 비율이 평가될 것입니다. 양 군의 재입원율이 비교될 것입니다. 수용 가능성을 연구하기 위해, 연구자들은 중재에 대한 환자들의 관점을 조사하는 설문을 환자들과 수행할 것입니다. 연구자들은 리커트 척도 기반 설문 도구를 사용하고 중재 군의 환자들과 개별 반구조화 인터뷰를 수행하여 장벽/촉진 요인과 중재 및 그 평가의 추가 적응 또는 정제 필요성에 대한 그들의 견해를 이해할 것입니다.

이 연구를 위한 데이터 관리 계획은 REDCap 데이터베이스 생성 및 유지를 포함할 것입니다. 연구팀은 CBIDS 생물정보학자들과 협조하여 REDCap 데이터베이스를 생성하고 구현하는 데 전문성을 가지고 있습니다.

이 프로젝트 완료 시, 연구자들은 LT-LVAD로 생활하는 환자들의 HRQoL 향상을 목표로 하는 구조화된, 전향적 완화의료 중재의 효능 연구에 필요한 검정력을 부여하는 데 필요한 증거를 생성하게 될 것입니다. 연구자들은 파일럿을 사용하여 연구 프로토콜, 중재/표준 관행, 무작위 배정 및 동의 과정, 그리고 더 큰 무작위 대조 시험을 위한 필요한 인프라를 더욱 정제할 것입니다.