Lithium als behandeling om cognitieve stoornissen bij ouderen te voorkomen (LATTICE)

De ziekte van Alzheimer (AD) is de meest voorkomende oorzaak van dementie bij volwassenen van 65 jaar en ouder. Ongecontroleerd zal de ziekte tegen 2050 epidemische proporties aannemen in de Verenigde Staten en wereldwijd, en momenteel is er geen interventie die een duidelijk effect op de progressie van Alzheimer heeft aangetoond. In de afgelopen jaren is er steeds meer belangstelling voor het hergebruik van lithium voor ziekten waarbij neurodegeneratie betrokken is. Behandeling met lithium is in verband gebracht met neurogenese in de hippocampus, opwaartse regulatie van belangrijke neurotrofe factoren zoals B-cellymfoom 2 (Bcl-2) en van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF), en remming van glycogeensynthasekinase 3 (GSK- 3) isovormen α en β. GSK-3α interageert met name met gamma-secretase dat een cruciale rol speelt bij de omzetting van amyloïde precursor-eiwit (APP) in amyloïde-bèta (Aβ); Van lithium is aangetoond dat het de Aβ-productie en geheugentekorten vermindert in AD-transgene muismodellen. GSK-3β fosforyleert tau, een cruciale stap in de vorming van neurofibrillaire knopen, en van lithium is aangetoond dat het de tau-fosforylering in vivo en in vitro vermindert. Dat lithium het AD-traject kan veranderen, wordt ondersteund door talrijke observatierapporten die een vertraging van het begin van dementie laten zien bij degenen die ermee worden behandeld. De resultaten van de weinige uitgevoerde onderzoeken naar lithium bij mensen waren echter gemengd. Aanvullend onderzoek is nodig om te bepalen of lithium een ​​rol speelt als middel tegen dementie. In tegenstelling tot eerdere studies, zullen we een gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) implementeren met een meer integrale, alomvattende aanpak dan voorheen, waarbij gebruik wordt gemaakt van ultramoderne ultra-hoge veld (7T) menselijke magnetische resonantie beeldvorming (MRI), neurocognitieve beoordeling, en op bloed en cerebrospinale vloeistof (CSF) gebaseerde biomarkermeting om de rol van lithium als middel tegen dementie te onderzoeken. Het specifieke doel van deze pilot-haalbaarheidsstudie is het onderzoeken van de mogelijke ziektemodificerende eigenschappen van lithium bij personen met milde cognitieve stoornissen (MCI) bij het vertragen van de conversie naar dementie. De studie zal 80 personen van 60 jaar en ouder met MCI inschrijven en willekeurig toewijzen om gedurende twee jaar lithium te nemen, getitreerd tot een maximaal getolereerde bloedspiegel (0,5 tot 0,8 meq/L), of placebo om de effecten van lithium op het behoud van cognitie en het vertragen van conversie te beoordelen aan dementie. Deelnemers krijgen jaarlijks een neurocognitieve beoordeling, bloed- en CSF-gebaseerde biomarkermeting en 7T MRI van structurele hersenvolumes (bijv. Hippocampus, totaal corticaal grijs). Bij baseline ondergaan alle proefpersonen die in staat zijn Positron Emission Tomography (PET) beeldvorming voor Aβ. De volgende hypothesen zullen worden getest: H1: a) Deelnemers die gerandomiseerd zijn om gedurende twee jaar lithium te nemen, in vergelijking met placebo, zullen de cognitieve functie beter behouden, voornamelijk in het geheugen, wat b) zal worden geassocieerd met veranderingen in biomarkers (bijv. GSK-3β , BDNF). H2: a) Deelnemers die gerandomiseerd zijn om lithium te nemen, zullen in vergelijking met placebo grotere hippocampusvolumes hebben en een lagere totale verdunning van de grijze stof, wat b) zal worden geassocieerd met veranderingen in biomarkers en c) een betere cognitieve functie, voornamelijk in het geheugen. Het verkennende doel onderzoekt of lithium verband houdt met aanvullende markers van verbeterde hersenintegriteit (bijv. Lager niveau van microbloedingen, hogere integriteit van witte stof, betere netwerkconnectiviteit of verlaagde CSF-fosfo-tau-niveaus).