Lithium als Behandlung zur Vorbeugung von kognitiven Beeinträchtigungen bei älteren Menschen (LATTICE)

Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist die häufigste Ursache für Demenz bei Erwachsenen ab 65 Jahren. Unkontrolliert wird die Krankheit bis 2050 in den Vereinigten Staaten und weltweit epidemische Ausmaße annehmen, und derzeit gibt es keine Intervention, die eine eindeutige Wirkung auf das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit gezeigt hat. In den letzten Jahren gab es ein zunehmendes Interesse daran, die Verwendung von Lithium für Krankheiten mit Neurodegeneration umzufunktionieren. Die Behandlung mit Lithium wurde mit der Neurogenese im Hippocampus, der Hochregulierung wichtiger neurotropher Faktoren wie B-Zell-Lymphom 2 (Bcl-2) und dem aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktor (BDNF) und der Hemmung der Glykogen-Synthase-Kinase 3 (GSK- 3) Isoformen α und β. GSK-3α interagiert insbesondere mit Gamma-Sekretase, die eine entscheidende Rolle bei der Umwandlung von Amyloid-Vorläuferprotein (APP) in Amyloid-Beta (Aβ) spielt; Es wurde gezeigt, dass Lithium die Aβ-Produktion und Gedächtnisdefizite in AD-transgenen Mausmodellen reduziert. GSK-3β phosphoryliert Tau, ein kritischer Schritt bei der Bildung von neurofibrillären Knäueln, und es wurde gezeigt, dass Lithium die Tau-Phosphorylierung in vivo und in vitro reduziert. Dass Lithium die AD-Trajektorie verändern kann, wird durch zahlreiche Beobachtungsberichte gestützt, die eine Verzögerung des Ausbruchs von Demenz bei den damit behandelten Personen zeigen. Die Ergebnisse der wenigen durchgeführten Human-Lithium-Studien waren jedoch gemischt. Zusätzliche Forschung ist erforderlich, um festzustellen, ob Lithium eine Rolle als Anti-Demenz-Mittel spielt. Im Gegensatz zu früheren Studien werden wir eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) mit einem integrativeren, umfassenderen Ansatz als bisher durchführen, der hochmoderne humane Magnetresonanztomographie (MRT) mit ultrahohem Feld (7T) und neurokognitiver Technologie umfasst Bewertung und Blut- und Cerebrospinalflüssigkeit (CSF)-basierte Biomarker-Messung, um die Rolle von Lithium als Anti-Demenz-Mittel zu untersuchen. Das spezifische Ziel dieser Pilot-Machbarkeitsstudie ist es, die potenziellen krankheitsmodifizierenden Eigenschaften von Lithium bei Personen mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) bei der Verzögerung der Konversion zu Demenz zu untersuchen. In die Studie werden 80 Personen ab 60 Jahren mit MCI aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip zugewiesen, um Lithium, titriert auf einen maximal verträglichen Blutspiegel (0,5 bis 0,8 meq/L), oder Placebo für zwei Jahre einzunehmen, um die Auswirkungen von Lithium auf die Aufrechterhaltung der Kognition und die Verzögerung der Konversion zu bewerten zu Demenz. Die Teilnehmer erhalten eine jährliche neurokognitive Bewertung, eine Blut- und CSF-basierte Biomarkermessung und eine 7T-MRT von strukturellen Gehirnvolumina (z. B. Hippocampus, gesamtes kortikales Grau). Zu Studienbeginn werden alle fähigen Probanden einer Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Bildgebung für Aβ unterzogen. Die folgenden Hypothesen werden getestet: H1: a) Teilnehmer, die randomisiert zwei Jahre lang Lithium einnehmen, werden im Vergleich zu Placebo die kognitiven Funktionen besser aufrechterhalten, hauptsächlich in Bezug auf das Gedächtnis, was b) mit Veränderungen der Biomarker (z. B. GSK-3β , BDNF). H2: a) Teilnehmer, die für die Einnahme von Lithium randomisiert wurden, werden im Vergleich zu Placebo ein größeres Hippocampusvolumen und eine geringere Ausdünnung der gesamten grauen Substanz aufweisen, was b) mit Veränderungen der Biomarker und c) einer besseren kognitiven Funktion, hauptsächlich im Gedächtnis, verbunden sein wird. Das Forschungsziel untersucht, ob Lithium mit zusätzlichen Markern für eine verbesserte Gehirnintegrität in Verbindung steht (z. B. geringere Mikroblutungen, höhere Integrität der weißen Substanz, bessere Netzwerkkonnektivität oder verringerte CSF-Phospho-Tau-Spiegel).