Lit jako leczenie zapobiegające upośledzeniu funkcji poznawczych u osób starszych (LATTICE)

Choroba Alzheimera (AD) jest najczęstszą przyczyną demencji u dorosłych w wieku 65 lat i starszych. Niekontrolowana choroba osiągnie rozmiary epidemii w Stanach Zjednoczonych i na całym świecie do 2050 r., a obecnie nie ma interwencji, która wykazałaby wyraźny wpływ na progresję AD. W ciągu ostatnich kilku lat wzrosło zainteresowanie ponownym zastosowaniem litu w chorobach związanych z neurodegeneracją. Leczenie litem wiąże się z neurogenezą w hipokampie, regulacją w górę ważnych czynników neurotroficznych, takich jak chłoniak z komórek B 2 (Bcl-2) i neurotroficzny czynnik pochodzenia mózgowego (BDNF) oraz hamowanie kinazy syntazy glikogenu 3 (GSK- 3) izoformy α i β. W szczególności GSK-3α oddziałuje z gamma-sekretazą, odgrywając kluczową rolę w konwersji białka prekursorowego amyloidu (APP) do amyloidu-beta (Aβ); wykazano, że lit zmniejsza produkcję Aβ i deficyty pamięci w transgenicznych modelach myszy z AD. GSK-3β fosforyluje tau, krytyczny etap w tworzeniu splątków neurofibrylarnych, i wykazano, że lit zmniejsza fosforylację tau in vivo i in vitro. To, że lit może zmieniać trajektorię AD, potwierdzają liczne doniesienia obserwacyjne, które wskazują na opóźnienie wystąpienia demencji u osób leczonych tym litem. Jednak wyniki kilku przeprowadzonych badań litu na ludziach były mieszane. Potrzebne są dodatkowe badania w celu ustalenia, czy lit odgrywa rolę jako środek przeciw demencji. W przeciwieństwie do poprzednich badań, wdrożymy Randomized Controlled Trial (RCT) z bardziej integracyjnym, kompleksowym podejściem niż to miało miejsce wcześniej, obejmującym najnowocześniejsze obrazowanie rezonansu magnetycznego (MRI) człowieka w ultrawysokim polu (7T), neurokognitywne ocena i pomiar biomarkerów na podstawie krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) w celu zbadania roli litu jako środka przeciw demencji. Konkretnym celem tego pilotażowego studium wykonalności jest zbadanie potencjalnych właściwości litu modyfikujących przebieg choroby u osób z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI) w opóźnianiu konwersji do demencji. Do badania zostanie włączonych i losowo przydzielonych 80 osób w wieku 60 lat i starszych z MCI do przyjmowania litu, miareczkowanego do maksymalnego tolerowanego poziomu we krwi (0,5 do 0,8 meq/l) lub placebo przez dwa lata w celu oceny wpływu litu na zachowanie funkcji poznawczych i opóźnienie konwersji do demencji. Uczestnicy otrzymają coroczną ocenę neurokognitywną, pomiar biomarkerów we krwi i płynie mózgowo-rdzeniowym oraz 7T MRI strukturalnych objętości mózgu (np. hipokamp, ​​całkowita szarość korowa). Na początku wszyscy zdolni do tego pacjenci zostaną poddani obrazowaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) w kierunku Aβ. Zostaną przetestowane następujące hipotezy: H1: a) Uczestnicy losowo przydzieleni do przyjmowania litu przez dwa lata, w porównaniu z placebo, będą lepiej utrzymywać funkcje poznawcze, przede wszystkim pamięci, co b) będzie związane ze zmianami biomarkerów (np. GSK-3β , BDNF). H2: a) Uczestnicy zrandomizowani do przyjmowania litu, w porównaniu z placebo, będą mieli większą objętość hipokampa i mniejsze całkowite rozrzedzenie istoty szarej, co b) będzie związane ze zmianami biomarkerów oraz c) lepszymi funkcjami poznawczymi, głównie w zakresie pamięci. Celem eksploracyjnym jest zbadanie, czy lit jest powiązany z dodatkowymi markerami zwiększonej integralności mózgu (np. niższy poziom mikrokrwawień, wyższa integralność istoty białej, lepsza łączność sieciowa lub obniżony poziom fosf tau w płynie mózgowo-rdzeniowym).