Lítio como tratamento para prevenir comprometimento da cognição em idosos (LATTICE)

A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência em adultos com 65 anos ou mais. Se não for controlada, a doença atingirá proporções epidêmicas nos Estados Unidos e no mundo até 2050 e, atualmente, não há nenhuma intervenção que mostre um efeito claro na progressão da DA. Nos últimos anos, tem havido um interesse crescente em redirecionar o uso do lítio para doenças envolvendo neurodegeneração. O tratamento com lítio tem sido associado à neurogênese no hipocampo, regulação positiva de importantes fatores neurotróficos, como linfoma de células B 2 (Bcl-2) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e inibição da glicogênio sintase quinase 3 (GSK- 3) isoformas α e β. Em particular, a GSK-3α interage com a gama-secretase desempenhando um papel crítico na conversão da proteína precursora de amilóide (APP) em beta-amilóide (Aβ); o lítio demonstrou reduzir a produção de Aβ e os déficits de memória em modelos de camundongos transgênicos com DA. A GSK-3β fosforila a tau, uma etapa crítica na formação de emaranhados neurofibrilares, e o lítio demonstrou reduzir a fosforilação da tau in vivo e in vitro. O fato de o lítio poder alterar a trajetória da DA é apoiado por numerosos relatórios observacionais que mostram atraso no início da demência naqueles tratados com ele. No entanto, os resultados dos poucos testes de lítio em humanos realizados foram mistos. Pesquisas adicionais são necessárias para determinar se o lítio tem um papel como agente anti-demência. Em contraste com estudos anteriores, implementaremos um ensaio controlado randomizado (RCT) com uma abordagem mais integrativa e abrangente do que antes, envolvendo imagens de ressonância magnética (MRI) humanas de campo ultra-alto (7T) de última geração, neurocognitivas avaliação e medição de biomarcadores baseados no sangue e no líquido cefalorraquidiano (LCR) para investigar o papel do lítio como um agente antidemência. O objetivo específico deste estudo piloto de viabilidade é examinar as potenciais propriedades modificadoras da doença do lítio em indivíduos com comprometimento cognitivo leve (MCI) em retardar a conversão para demência. O estudo incluirá e designará aleatoriamente 80 indivíduos de 60 anos ou mais com MCI para tomar lítio, titulado para um nível sanguíneo máximo tolerado (0,5 a 0,8 meq/L) ou placebo por dois anos para avaliar os efeitos do lítio na preservação da cognição e no retardo da conversão à demência. Os participantes receberão avaliação neurocognitiva anual, medição de biomarcadores baseados em sangue e LCR e ressonância magnética 7T de volumes cerebrais estruturais (por exemplo, hipocampo, cinza cortical total). Na linha de base, todos os indivíduos que são capazes serão submetidos a imagens de tomografia por emissão de pósitrons (PET) para Aβ. As seguintes hipóteses serão testadas: H1: a) Os participantes randomizados para tomar lítio por dois anos, em comparação com o placebo, manterão melhor a função cognitiva, principalmente na memória, que b) estará associada a alterações nos biomarcadores (por exemplo, GSK-3β , BDNF). H2: a) Os participantes randomizados para tomar lítio, em comparação com o placebo, terão volumes hipocampais maiores e menor afinamento total da massa cinzenta, o que b) estará associado a alterações nos biomarcadores e c) melhor função cognitiva, principalmente na memória. O objetivo exploratório examina se o lítio está relacionado a marcadores adicionais de integridade cerebral aprimorada (por exemplo, menor nível de microsangramento, maior integridade da substância branca, melhor conectividade de rede ou diminuição dos níveis de fosfo tau no LCR).