Lithium som en behandling for at forhindre svækkelse af kognition hos ældre (LATTICE)

Alzheimers sygdom (AD) er den hyppigste årsag til demens hos voksne 65 år og ældre. Ukontrolleret vil sygdommen nå epidemiske proportioner i USA og på verdensplan i 2050, og i øjeblikket er der ingen intervention, der har vist en klar effekt på AD-progression. I løbet af de sidste mange år har der været stigende interesse for at genbruge brugen af ​​lithium til sygdomme, der involverer neurodegeneration. Lithiumbehandling er blevet forbundet med neurogenese i hippocampus, opregulering af vigtige neurotrofiske faktorer såsom B-cellelymfom 2 (Bcl-2) og hjerneafledt neurotrofisk faktor (BDNF) og hæmning af glykogensyntasekinase 3 (GSK- 3) isoformer α og β. Især GSK-3a interagerer med gamma-sekretase, der spiller en kritisk rolle i omdannelsen af ​​amyloid-precursorprotein (APP) til amyloid-beta (Aβ); lithium har vist sig at reducere Aβ-produktion og hukommelsesmangel i AD transgene musemodeller. GSK-3β phosphorylerer tau, et kritisk trin i dannelsen af ​​neurofibrillære sammenfiltringer, og lithium har vist sig at reducere tau-phosphorylering in vivo og in vitro. At lithium kan ændre AD-banen understøttes af adskillige observationsrapporter, der viser forsinkelse af demensindtræden hos dem, der behandles med det. Resultaterne af de få udførte humane lithiumforsøg har imidlertid været blandede. Yderligere forskning er nødvendig for at afgøre, om lithium har en rolle som et middel mod demens. I modsætning til tidligere undersøgelser vil vi implementere et randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) med en mere integrerende, omfattende tilgang end tidligere, der involverer state-of-the-art ultrahøjfelt (7T) human magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), neurokognitiv vurdering og blod- og cerebrospinalvæske (CSF)-baseret biomarkørmåling for at undersøge lithiums rolle som et middel mod demens. Det specifikke formål med denne pilot-gennemførlighedsundersøgelse er at undersøge lithiums potentielle sygdomsmodificerende egenskaber hos personer med mild kognitiv svækkelse (MCI) til at forsinke konvertering til demens. Undersøgelsen vil tilmelde og tilfældigt tildele 80 personer 60 år og ældre med MCI til at tage lithium, titreret til et maksimalt tolereret blodniveau (0,5 til 0,8 meq/L), eller placebo i to år for at vurdere lithiums virkning på at bevare kognition og forsinke konvertering. til demens. Deltagerne vil modtage årlig neurokognitiv vurdering, blod- og CSF-baseret biomarkørmåling og 7T MRI af strukturelle hjernevolumener (f.eks. hippocampus, total cortical grey). Ved baseline vil alle forsøgspersoner, der er i stand, gennemgå Positron Emission Tomography (PET) billeddannelse for Aβ. Følgende hypoteser vil blive testet: H1: a) Deltagere randomiseret til at tage lithium i to år, sammenlignet med placebo, vil bedre bevare kognitiv funktion, primært i hukommelsen, hvilket b) vil være forbundet med ændringer i biomarkører (f.eks. GSK-3β) BDNF). H2: a) Deltagere randomiseret til at tage lithium, sammenlignet med placebo, vil have større hippocampusvolumener og lavere total gråstofudtynding, hvilket b) vil være forbundet med ændringer i biomarkører og c) bedre kognitiv funktion, primært i hukommelsen. Det undersøgende mål undersøger, om lithium er relateret til yderligere markører for forbedret hjerneintegritet (f.eks. lavere niveau af mikroblødninger, højere integritet af hvidt stof, bedre netværksforbindelse eller nedsatte CSF-phosphotau-niveauer).