Litio come trattamento per prevenire il deterioramento della cognizione negli anziani (LATTICE)

La malattia di Alzheimer (AD) è la causa più comune di demenza negli adulti di età pari o superiore a 65 anni. Senza controllo, la malattia raggiungerà proporzioni epidemiche negli Stati Uniti e in tutto il mondo entro il 2050 e, attualmente, non esiste alcun intervento che abbia mostrato un chiaro effetto sulla progressione dell'AD. Negli ultimi anni, c'è stato un crescente interesse nel riproporre l'uso del litio per le malattie che coinvolgono la neurodegenerazione. Il trattamento con litio è stato associato alla neurogenesi nell'ippocampo, alla sovraregolazione di importanti fattori neurotrofici come il linfoma a cellule B 2 (Bcl-2) e il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e l'inibizione della glicogeno sintasi chinasi 3 (GSK- 3) isoforme α e β. In particolare, GSK-3α interagisce con la gamma-secretasi svolgendo un ruolo critico nella conversione della proteina precursore dell'amiloide (APP) in amiloide-beta (Aβ); il litio ha dimostrato di ridurre la produzione di Aβ e i deficit di memoria nei modelli murini transgenici di AD. GSK-3β fosforila tau, un passaggio fondamentale nella formazione di grovigli neurofibrillari, e il litio ha dimostrato di ridurre la fosforilazione di tau in vivo e in vitro. Il fatto che il litio possa alterare la traiettoria dell'AD è supportato da numerosi rapporti osservazionali che mostrano un ritardo nell'insorgenza della demenza nei soggetti trattati con esso. Tuttavia, i risultati dei pochi studi sul litio condotti sull'uomo sono stati contrastanti. Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se il litio ha un ruolo come agente anti-demenza. Contrariamente agli studi precedenti, implementeremo uno studio controllato randomizzato (RCT) con un approccio più integrativo e completo rispetto a quanto fatto prima coinvolgendo l'imaging a risonanza magnetica (MRI) umano a campo ultra-alto (7T), neurocognitivo valutazione e misurazione di biomarcatori basati su sangue e liquido cerebrospinale (CSF) per studiare il ruolo del litio come agente anti-demenza. Lo scopo specifico di questo studio pilota di fattibilità è esaminare le potenziali proprietà modificanti la malattia del litio in individui con decadimento cognitivo lieve (MCI) nel ritardare la conversione alla demenza. Lo studio arruolerà e assegnerà in modo casuale 80 individui di età pari o superiore a 60 anni con MCI per assumere litio, titolato a un livello ematico massimo tollerato (da 0,5 a 0,8 meq/L) o placebo per due anni per valutare gli effetti del litio sulla conservazione della cognizione e ritardare la conversione alla demenza. I partecipanti riceveranno una valutazione neurocognitiva annuale, la misurazione dei biomarcatori basati su sangue e CSF e la risonanza magnetica 7T dei volumi cerebrali strutturali (ad esempio, ippocampo, grigio corticale totale). Al basale, tutti i soggetti che sono in grado saranno sottoposti a imaging con tomografia a emissione di positroni (PET) per Aβ. Verranno testate le seguenti ipotesi: H1: a) I partecipanti randomizzati a prendere litio per due anni, rispetto al placebo, manterranno meglio la funzione cognitiva, principalmente nella memoria, che b) sarà associata a cambiamenti nei biomarcatori (ad esempio, GSK-3β , BDNF). H2: a) I partecipanti randomizzati a prendere il litio, rispetto al placebo, avranno volumi ippocampali maggiori e un assottigliamento della materia grigia totale inferiore, che b) sarà associato a cambiamenti nei biomarcatori ec) migliore funzione cognitiva, principalmente nella memoria. L'obiettivo esplorativo esamina se il litio è correlato a marcatori aggiuntivi di maggiore integrità cerebrale (ad esempio, livello inferiore di microsanguinamenti, maggiore integrità della sostanza bianca, migliore connettività di rete o livelli ridotti di fosfotau nel liquido cerebrospinale).