Combinatiechemotherapie met of zonder beenmergtransplantatie bij de behandeling van patiënten met acute promyelocytische leukemie

DOELSTELLINGEN:

• Bepaal het percentage volledige remissie (CR) bij patiënten met acute promyelocytaire leukemie die werden behandeld met inductie bestaande uit tretinoïne (ATRA) en idarubicine (IDA).
• Bepaal de aanwezigheid van het transcript van de promyelocyt-retinoïnezuurreceptor alfa (PML-RARa) met behulp van de polymerasekettingreactie (PCR) bij patiënten met CR na 3 opeenvolgende consolidatieregimes bestaande uit cytarabine (ARA-C) plus IDA, gevolgd door mitoxantron plus etoposide, en vervolgens IDA, ARA-C en thioguanine.
• Bepaal het percentage patiënten dat het protocol voltooit, inclusief PML-RARa-positieve patiënten behandeld met post-consolidatie beenmergtransplantatie (BMT) en PML-RARa-negatieve patiënten behandeld met onderhoudsbehandeling bestaande uit mercaptopurine (MP) plus methotrexaat (MTX) versus ATRA alleen vs MP plus MTX afgewisseld met ATRA vs alleen observatie.
• Vergelijk de ziektevrije overleving (DFS) en de algehele overleving van deze patiënten die met deze regimes werden behandeld.
• Bepaal de snelheid en het type van graad 4-toxiciteit, aan de behandeling gerelateerde mortaliteit en de tijd tot herstel van granulocyten en bloedplaatjes geassocieerd met elke fase van de behandeling bij deze patiënten.
• Bepaal de ziektevrije overleving en de algehele overleving van PML-RARa-positieve patiënten die niet in aanmerking komen voor BMT en worden behandeld met een onderhoudsbehandeling bestaande uit MP plus MTX afgewisseld met ATRA.
• Vergelijk de kwaliteit van leven van patiënten die met deze regimes zijn behandeld.

OVERZICHT: Dit is een gerandomiseerde, multicenter studie.

• Inductie: Patiënten krijgen oraal tretinoïne (ATRA) tweemaal daags, beginnend op dag 1 en voortgezet gedurende 30-90 dagen en idarubicine (IDA) IV gedurende 15 minuten op dagen 2, 4 en 8. ATRA wordt stopgezet vóór dag 90 in aanwezigheid van volledige remissie (CR) op dag 30 of 60, onaanvaardbare toxiciteit of ziekteprogressie of bij afwezigheid van ten minste een gedeeltelijke remissie op dag 60. Patiënten die tijdens inductie CR bereiken, gaan over tot consolidatie.

• consolidatie:

  • Eerste consolidatie: Binnen 2 weken na het bereiken van CR krijgen patiënten cytarabine (ARA-C) IV gedurende 6 uur, 3 uur later gevolgd door IDA IV gedurende 15 minuten op dag 1-4.
  • Tweede consolidatie: Binnen 4-6 weken na aanvang van de eerste consolidatie krijgen patiënten mitoxantron IV gedurende 30 minuten en etoposide IV gedurende 1 uur (beginnend 12 uur na aanvang van de mitoxantron-infusie) op dag 1-5.
  • Derde consolidatie: binnen 4-6 weken na het begin van de tweede consolidatie krijgen de patiënten ARA-C subcutaan om de 8 uur en oraal thioguanine om de 8 uur op dag 1-5 en IDA IV gedurende 15 minuten op dag 1.

Patiënten gaan naar groep A als ze na herstel van de derde consolidatie promyelocyt-retinoïnezuurreceptor-alfa (PML-RARa)-negatief zijn. Patiënten gaan over tot allogene beenmergtransplantatie (BMT) in groep B als ze PML-RARa-positief zijn, CR bereiken, jonger zijn dan 55 jaar en een HLA-A-, -B- en -DR-identieke, niet-reactieve chronische myelomonocytische leukemie hebben. familiedonor na herstel van derde consolidatie. Patiënten gaan over naar autologe BMT in groep B als ze PML-RARa-positief zijn, CR bereiken en geen identieke familiedonor hebben of 55 jaar en ouder zijn na herstel van de derde consolidatie. Patiënten gaan door naar arm III van groep A als ze PML-RARa-positief zijn en niet in aanmerking komen voor BMT na herstel van derde consolidatie.

• Groep A (onderhoud): Patiënten zijn gestratificeerd volgens deelnemend centrum en aanvankelijk aantal witte bloedcellen. Patiënten worden gerandomiseerd naar 1 van de 4 behandelingsarmen.

  • Arm I: Patiënten krijgen dagelijks oraal mercaptopurine (MP) en wekelijks oraal methotrexaat (MTX).
  • Arm II: vanaf 3 maanden na herstel van de derde consolidatie krijgen patiënten orale ATRA op dag 1-15.

De behandeling van armen I en II wordt gedurende 2 jaar om de 3 maanden voortgezet bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

• Arm III: Patiënten krijgen 1 kuur arm I, afgewisseld met 1 kuur arm II. De afwisselende behandeling wordt gedurende 2 jaar om de 3 maanden voortgezet bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

• Arm IV: Patiënten ondergaan alleen observatie.

  • Groep B: In aanmerking komende patiënten krijgen conditionering bestaande uit cyclofosfamide (CTX) IV gedurende 2 dagen gevolgd door totale lichaamsbestraling of orale busulfan op dag -9 tot -6 en CTX op dag -5 tot -2. Autoloog of allogeen beenmerg wordt geïnfundeerd op dag 0 (binnen 4 maanden na aanvang van de derde consolidatie).

De kwaliteit van leven wordt beoordeeld bij baseline, na inductie, na elk consolidatieregime en vervolgens elke 3 maanden, te beginnen na behandeling in groep A of B.

Patiënten worden elke 3 maanden gevolgd.

VERWACHTE ACCRUAL: Binnen 7,5 jaar zullen in totaal 750 patiënten worden opgebouwd voor deze studie.