Kombinationschemotherapie mit oder ohne Knochenmarktransplantation bei der Behandlung von Patienten mit akuter Promyelozytärer Leukämie

ZIELE:

• Bestimmen Sie die Rate der vollständigen Remission (CR) bei Patienten mit akuter Promyelozytärer Leukämie, die mit einer Induktion behandelt werden, die Tretinoin (ATRA) und Idarubicin (IDA) umfasst.
• Bestimmen Sie das Vorhandensein des Promyelozyten-Retinsäurerezeptor-Alpha-Transkripts (PML-RARa) mithilfe der Polymerasekettenreaktion (PCR) bei Patienten mit CR nach 3 aufeinanderfolgenden Konsolidierungsschemata, bestehend aus Cytarabin (ARA-C) plus IDA, gefolgt von Mitoxantron plus Etoposid, und dann IDA, ARA-C und Thioguanin.
• Bestimmen Sie den Prozentsatz der Patienten, die das Protokoll abschließen, einschließlich PML-RARa-positiver Patienten, die mit einer Knochenmarktransplantation nach der Konsolidierung (BMT) behandelt wurden, und PML-RARa-negativen Patienten, die mit einer Erhaltungstherapie bestehend aus Mercaptopurin (MP) plus Methotrexat (MTX) vs. ATRA behandelt wurden nur vs. MP plus MTX im Wechsel mit ATRA vs. nur Beobachtung.
• Vergleichen Sie das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das Gesamtüberleben dieser mit diesen Therapien behandelten Patienten.
• Bestimmen Sie die Rate und Art der Grad-4-Toxizität, die behandlungsbedingte Mortalität und die Zeit bis zur Erholung der Granulozyten und Blutplättchen, die mit jeder Behandlungsphase bei diesen Patienten verbunden sind.
• Bestimmen Sie das DFS und das Gesamtüberleben von PML-RARa-positiven Patienten, die für eine BMT nicht in Frage kommen und die mit einer Erhaltungstherapie bestehend aus MP plus MTX im Wechsel mit ATRA behandelt werden.
• Vergleichen Sie die Lebensqualität von Patienten, die mit diesen Therapien behandelt werden.

ÜBERBLICK: Dies ist eine randomisierte, multizentrische Studie.

• Einleitung: Die Patienten erhalten ab Tag 1 zweimal täglich orales Tretinoin (ATRA) über 30–90 Tage und Idarubicin (IDA) intravenös über 15 Minuten an den Tagen 2, 4 und 8. ATRA wird vor Tag 90 abgesetzt, wenn Folgendes vorliegt: vollständige Remission (CR) am 30. oder 60. Tag, inakzeptable Toxizität oder Krankheitsprogression oder das Fehlen mindestens einer teilweisen Remission am 60. Tag. Patienten, die während der Induktion eine CR erreichen, fahren mit der Konsolidierung fort.

• Konsolidierung:

  • Erste Konsolidierung: Innerhalb von 2 Wochen nach Erreichen der CR erhalten die Patienten an den Tagen 1–4 Cytarabin (ARA-C) i.v. über 6 Stunden, gefolgt von IDA i.v. über 15 Minuten 3 Stunden später.
  • Zweite Konsolidierung: Innerhalb von 4–6 Wochen nach Beginn der ersten Konsolidierung erhalten die Patienten an den Tagen 1–5 Mitoxantron IV über 30 Minuten und Etoposid IV über 1 Stunde (Beginn 12 Stunden nach Beginn der Mitoxantron-Infusion).
  • Dritte Konsolidierung: Innerhalb von 4 bis 6 Wochen nach Beginn der zweiten Konsolidierung erhalten die Patienten alle 8 Stunden subkutan ARA-C und an den Tagen 1 bis 5 alle 8 Stunden orales Thioguanin und an Tag 1 über 15 Minuten IDA IV.

Patienten wechseln in Gruppe A, wenn sie nach der Erholung von der dritten Konsolidierung Promyelozyten-Retinsäure-Rezeptor-Alpha (PML-RARa)-negativ sind. Patienten gehen zur allogenen Knochenmarktransplantation (BMT) in Gruppe B über, wenn sie PML-RARa-positiv sind, eine CR erreichen, unter 55 Jahre alt sind und ein HLA-A-, -B- und -DR-identisches, nicht reaktives chronisches myelomonozytisches Leukämie-Syndrom haben. Familienspender nach der Genesung von der dritten Konsolidierung. Patienten gehen zur autologen BMT in Gruppe B über, wenn sie PML-RARa-positiv sind, eine CR erreichen und keinen identischen Familienspender haben oder nach der Genesung von der dritten Konsolidierung mindestens 55 Jahre alt sind. Patienten gehen zu Arm III der Gruppe A über, wenn sie PML-RARa-positiv sind und nach der Erholung von der dritten Konsolidierung nicht für eine BMT in Frage kommen.

• Gruppe A (Erhaltung): Die Patienten werden nach teilnehmendem Zentrum und anfänglicher Anzahl weißer Blutkörperchen geschichtet. Die Patienten werden randomisiert einem von vier Behandlungsarmen zugeteilt.

  • Arm I: Die Patienten erhalten täglich orales Mercaptopurin (MP) und wöchentlich orales Methotrexat (MTX).
  • Arm II: Beginnend 3 Monate nach der Erholung von der dritten Konsolidierung erhalten die Patienten an den Tagen 1–15 orales ATRA.

Die Behandlung in den Armen I und II wird 2 Jahre lang alle 3 Monate fortgesetzt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

• Arm III: Die Patienten erhalten 1 Behandlungszyklus für Arm I, abwechselnd mit 1 Behandlungszyklus für Arm II. Die alternierende Behandlung wird 2 Jahre lang alle 3 Monate fortgesetzt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt.

• Arm IV: Patienten werden nur beobachtet.

  • Gruppe B: Geeignete Patienten erhalten 2 Tage lang eine Konditionierung mit Cyclophosphamid (CTX) IV, gefolgt von einer Ganzkörperbestrahlung oder oralem Busulfan an den Tagen -9 bis -6 und CTX an den Tagen -5 bis -2. Autologes oder allogenes Knochenmark wird am Tag 0 (innerhalb von 4 Monaten nach Beginn der dritten Konsolidierung) infundiert.

Die Lebensqualität wird zu Studienbeginn, nach der Einleitung, nach jedem Konsolidierungsschema und dann alle 3 Monate, beginnend nach der Behandlung in Gruppe A oder B, beurteilt.

Die Patienten werden alle 3 Monate beobachtet.

PROJEKTIERTE AKKRUALISIERUNG: Innerhalb von 7,5 Jahren werden insgesamt 750 Patienten für diese Studie rekrutiert.