Studie van REVLIMID (Lenalidomide) versus placebo bij patiënten met myelodysplastisch syndroom met een laag risico (SINTRA-REV)

Algemene samenvatting van myelodysplastisch syndroom met verandering in 5q. Myelodysplastische syndromen (MDS) zijn een zeer heterogene groep ziekten die worden gekenmerkt door de aanwezigheid van morfologische kenmerken van dyshemopoëse in beenmerg (BM) en in perifeer bloed (PB), wat zich vertaalt in een inefficiënte hematopoëse. Dit zal leiden tot de gelijktijdige ontwikkeling van perifere cytopenieën die de oorzaak zullen zijn van complicaties bij deze patiënten en in de meeste gevallen de doodsoorzaak. Bovendien hebben deze patiënten een verhoogd risico op het ontwikkelen van acute leukemie, en dit risico neemt toe met de progressie van de ziekte. MDS is een ongeneeslijke ziekte met standaardbehandelingen met een vrij variabel overlevingsgemiddelde variërend van 3 maanden tot 15 jaar, afhankelijk van het aantal aantal blasten, het aantal cytopenieën en het type cytogenetische stoornissen2. De enige curatieve behandeling van MDS is de allogene transplantatie van hematopoëtische voorlopercellen, maar deze optie is slechts beschikbaar voor 5% van de patiënten met MDS.

Lenalidomide, aanvankelijk bekend als CC-5013, is een analoog van de immunomodulator Thalidomide (Thalidomid®; Pharmion Corp., Boulder, CO, VS), het eerste geneesmiddel met anti-angiogene en immunomodulator-eigenschappen dat werd onderzocht in MDS. Lenalidomide heeft, evenals thalidomide, een breed scala aan potentiële activiteiten tegen dysplastische cellen, die niet volledig bekend zijn, waaronder we immunomodulator- en niet-immunomodulator-eigenschappen vinden (anti-angiogeen effect, anti-proliferatief en pro-apoptotisch). Het grotere voordeel van lenalidomide in vergelijking met thalidomide is dat de eerste tussen de 50 en 2000 keer sterker is dan thalidomide wat betreft de immunomodulator-effecten. En bovendien lijkt het toxische profiel van Lenalidomide lager dan dat van zijn analoog; Thalidomide.

Er is op dit moment geen behandelingsindicatie voor patiënten met MDS met een laag risico geassocieerd met het verlies van 5q zonder transfusie-afhankelijke anemie. De resultaten met Lenalidomide zijn veelbelovend voor patiënten met MDS met een laag risico die gepaard gaan met het verlies van 5q wanneer (zo is getest) er sprake is van bloedarmoede die afhankelijk is van transfusie van rode bloedcellen. In die zin bestaat het voorstel erin te kunnen stellen dat behandeling met Lenalidomide efficiënt kan zijn vanaf het diagnosticeren en voorkomen van CH-transfusies met een aanvaardbare toxiciteit.

In die zin heeft de huidige studie de intentie om vroege patiënten met MDS met een laag risico geassocieerd met het verlies van 5q te behandelen met het oog op het voorkomen van CH-transfusie. Daarom konden we bij deze patiënten de tijd tot CH-transfusie verlengen en zelfs de mogelijkheid beoordelen om de ziekte op cytogenetisch/morfologisch niveau uit te roeien. In het huidige onderzoek en gezien de kenmerken van de patiënten, hebben we gekozen voor de optie om Lenalidomide toe te dienen in een dosis van 5 mg/dag. De optie om een ​​lagere dosis te overwegen dan de dosis die momenteel als "standaard" wordt beschouwd (10 mg/dag), is om de toxiciteit, voornamelijk hematologische, te verminderen bij patiënten die geen normale behandeling krijgen. Er is gekozen voor een dosis met een lagere toxiciteit die zich efficiënt heeft bewezen.

Belangrijkste efficiëntiedoelstelling:

•Om te beoordelen of behandeling met Revlimid (Lenalidomide) de periode verlengt tot de progressie naar myelodysplastisch syndroom del(5q) beschouwd als transfusie-onafhankelijk, gedocumenteerde verificatie dat de patiënt die lijdt aan bloedarmoede als gevolg van MDS een transfusie van ten minste 2 UCH/56 dagen nodig heeft ( 2 maanden) met een minimale follow-up van 112 dagen (4 maanden). Revlimid zal worden vergeleken met de huidige standaardbehandeling voor patiënten met myelodysplastisch syndroom met een laag risico geassocieerd met het verlies van 5q zonder transfusieafhankelijke anemie, namelijk de therapeutische onthouding en monitoring tot de progressie ervan.

Secundaire efficiëntiedoelstellingen:

• Erytroïde respons volgens de Criteria van het myelodysplastisch syndroom International Work Team 2006).
• Duur van de transfusie-onafhankelijkheid van rode bloedcellen (gedefinieerd als het aantal dagen dat is verstreken tussen de randomisatie en de eerste transfusie na deze transfusievrije periode).
• Verandering van de hemoglobineconcentratie (Hb) ten opzichte van de basislijnwaarden van patiënten die een erytroïde respons vertonen.
• Variatie in het absolute aantal bloedplaatjes ten opzichte van de basislijnwaarden.
• Variatie in het absolute aantal neutrofielen ten opzichte van de basislijnwaarden.
• Cytogenetische respons volgens de criteria van het internationale werkteam voor myelodysplastisch syndroom.
• Beenmergrespons volgens de criteria van het internationale werkteam voor myelodysplastisch syndroom.
• Om de veiligheid en tolerantie van het Lenalidomide-schema te beoordelen, gemeten aan de hand van de incidentie van klinische en laboratoriumtoxiciteit.
• Wereldwijde overleving, gebeurtenisvrije overleving en transformatiesnelheid naar acute leukemie.
• Tijd van diagnose tot transfusie-onafhankelijkheid.

Belangrijkste veiligheidsdoelstelling:

Veiligheid (type, frequentie en ernst [Criteria van normale terminologie van bijwerkingen van het National Cancer Institute (NCI CTCAE) versie 3.0] van bijwerkingen (AR) en lijst van de AR met Lenalidomide.

Vier van de locaties van deze klinische proef zijn lid van het Europees referentienetwerk voor zeldzame hematologische ziekten (ERN-EuroBloodNet), dat gedeeltelijk wordt medegefinancierd door de Europese Unie in het kader van het derde gezondheidsprogramma. "ERN-2016 - Kaderpartnerschapsovereenkomst 2017-2021." FPA 739541".