Studie REVLIMID (lenalidomid) versus placebo u pacientů s nízkorizikovým myelodysplastickým syndromem (SINTRA-REV)

Obecné shrnutí myelodysplastického syndromu s alterací v 5q. Myelodysplastické syndromy (MDS) jsou velmi heterogenní skupinou onemocnění charakterizovanou přítomností morfologických znaků dyshemopoézy v kostní dřeni (KK) a v periferní krvi (PB), která se překládá do neefektivní krvetvorby. To povede k současnému rozvoji periferních cytopenií, které budou u těchto pacientů příčinou komplikací a ve většině případů i příčinou smrti. Navíc mají tito pacienti zvýšené riziko rozvoje akutní leukémie a toto riziko se zvyšuje s progresí onemocnění. MDS představuje nevyléčitelné onemocnění se standardní léčbou s poměrně variabilním průměrem přežití v rozmezí od 3 měsíců do 15 let v závislosti na počtu blastů, počtu cytopenií a typu cytogenetických poruch2. Jedinou kurativní léčbou MDS je alogenní transplantace hematopoetických progenitorů, ale tato možnost je dostupná pouze pro 5 % pacientů s MDS.

Lenalidomid, původně známý jako CC-5013, je analogem imunomodulátoru Drug Thalidomide (Thalidomid®; Pharmion Corp., Boulder, CO, USA), který byl prvním lékem s antiangiogenními a imunomodulačními vlastnostmi zkoumaným v MDS. Lenalidomid má, stejně jako thalidomid, širokou škálu potenciálních aktivit proti dysplastickým buňkám, které nejsou plně známy, mezi nimiž najdeme imunomodulační a neimunomodulační vlastnosti (antiangiogenní účinek, antiproliferativní a proapoptotický účinek). Větší výhodou lenalidomidu ve srovnání s thalidomidem je, že první z nich je 50 až 2000krát silnější opálený thalidomid, pokud jde o jeho imunomodulační účinky. A navíc se toxický profil lenalidomidu zdá nižší než u jeho analogu; Thalidomid.

V současné době neexistuje žádná léčebná indikace pro pacienty s nízkým rizikem MDS spojeným se ztrátou 5q bez anémie závislé na transfuzi. Výsledky s lenalidomidem jsou velmi slibné pro pacienty s nízkým rizikem MDS spojeným se ztrátou 5q, když (tak to bylo testováno) existuje anémie závislá na transfuzi červených krvinek. V tomto smyslu návrh spočívá v možnosti prohlásit, že léčba lenalidomidem může být účinná při diagnostice prevence transfuzí CH s přijatelnou toxicitou.

V tomto smyslu je záměrem této studie léčit časné pacienty s MDS s nízkým rizikem spojeným se ztrátou 5q s ohledem na prevenci transfuze CH. U těchto pacientů jsme tedy mohli prodloužit dobu do transfuze CH a dokonce posoudit možnost eradikace onemocnění na cytogenetické/morfologické úrovni. V této studii a vzhledem k charakteristikám pacientů jsme zvolili možnost podávání lenalidomidu v dávce 5 mg/den. Možností zvážit nižší dávku oproti dávce, která je v současnosti považována za „standardní“ (10 mg/den), je snížit toxicitu, zejména hematologickou, u pacientů, kteří nedostávají léčbu normálně. Byla zvolena dávka s nižší toxicitou, která se ukázala jako účinná.

Hlavní cíl efektivity:

•K posouzení, zda léčba přípravkem Revlimid (Lenalidomide) prodlužuje období do progrese k myelodysplastickému syndromu del(5q), který je považován za nezávislý na transfuzi, dokumentované ověření, že pacient trpící anémií v důsledku MDS vyžaduje transfuzi po dobu alespoň 2 UCH/56 dní ( 2 měsíce) s minimální dobou sledování 112 dní (4 měsíce). Revlimid bude porovnán se současnou standardní léčbou pacientů s nízkorizikovým myelodysplastickým syndromem spojeným se ztrátou 5q bez anémie závislé na transfuzi, což je terapeutická abstinence a sledování až do její progrese.

Sekundární cíle účinnosti:

• Erytroidní odpověď podle kritérií pro myelodysplastický syndrom International Work Team 2006).
• Trvání nezávislosti na transfuzi červených krvinek (definované jako počet dní, které uplynuly mezi randomizací a první transfuzí po tomto období bez transfuzí).
• Změna koncentrace hemoglobinu (Hb) ve vztahu k výchozím hladinám pacientů, kteří vykazují erytroidní odpověď.
• Rozdíly v absolutním počtu krevních destiček ve vztahu k výchozím hladinám.
• Variace v absolutním počtu neutrofilů ve vztahu k výchozím hladinám.
• Cytogenetická odpověď dle Kritérií mezinárodního pracovního týmu myelodysplastického syndromu.
• Odpověď kostní dřeně podle kritérií mezinárodního pracovního týmu pro myelodysplastický syndrom.
• K posouzení bezpečnosti a tolerance schématu lenalidomidu, měřené podle výskytu klinické a laboratorní toxicity.
• Globální přežití, přežití bez událostí a míra transformace na akutní leukémii.
• Doba od diagnózy k nezávislosti na transfuzi.

Hlavní bezpečnostní cíl:

Bezpečnost (typ, frekvence a závažnost [kritéria normální terminologie nežádoucích účinků Národního institutu pro rakovinu (NCI CTCAE) verze 3.0] nežádoucích účinků (AR) a seznam nežádoucích účinků lenalidomidu.

Čtyři z míst této klinické studie jsou členem Evropské referenční sítě pro vzácná hematologická onemocnění (ERN-EuroBloodNet), která je částečně spolufinancována Evropskou unií v rámci Třetího programu zdraví. "ERN-2016 - Rámcová dohoda o partnerství 2017-2021." FPA 739541".