Effect van antidiabetica op glycemische variabiliteit (EFFORT)

INLEIDING Dapagliflozine is een zeer krachtige, selectieve en reversibele remmer van de natrium-glucose-cotransporter-2 (SGLT2), de belangrijkste transporter die verantwoordelijk is voor de renale glucosereabsorptie.1 Dapagliflozine verlaagt de plasmaglucose door de renale reabsorptie van glucose te remmen en door de urinaire excretie ervan te bevorderen. bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (T2DM).

Gliclazide MR is een zeer krachtige en selectieve sulfonylureumderivaat die door specialisten als een referentie in deze klasse wordt beschouwd vanwege het lage risico op hypoglykemie en het feit dat er geen toename is in cardiovasculaire mortaliteit. Gliclazide MR verhoogt het fysiologische mechanisme van insulinesecretie, waardoor de postprandiale en nuchtere glucosespiegels bij patiënten met diabetes type 2 worden verlaagd.

Er is steeds meer bewijs dat aantoont dat snelle schommelingen in de bloedglucose en hoge glycemische variabiliteit een belangrijke rol kunnen spelen bij de ontwikkeling van diabetescomplicaties. Hart- en vaatziekten, endotheliale disfunctie en oxidatieve stress zijn veelvoorkomende complicaties bij patiënten met diabetes type 2 en glycemische variabiliteit kan een belangrijke factor zijn in hun ontwikkeling. Eerdere studies hebben aangetoond dat vildagliptine, een dipeptidylpeptidase 4-remmer (DPP-4-remmer), niet alleen de gemiddelde bloedglucose zou kunnen verbeteren, maar ook de 24-uurs glucosefluctuatie door het fysiologische patroon van insuline- en glucagonsecretie te herstellen. SGLT-2-remmers zijn nieuwe antidiabetica en momenteel zijn er geen gepubliceerde onderzoeken die hun effecten op de glycemische variabiliteit evalueerden, berekend met veelgebruikte methoden zoals gemiddelde amplitude van glycemische excursie (MAGE), standaarddeviatie van de gemiddelde glycemie (SD), variatiecoëfficiënt (CV) en interkwartielafstand (IQR).

Het doel van de huidige studie is om het effect van gliclazide MR met dapagliflozine op de glycemische variabiliteit te vergelijken met behulp van een continu glucosemonitoringsysteem (CGMS) om MAGE, SD, CV en IQR te bepalen.

2. METHODOLOGIE 2.1 Onderzoekspopulatie (Doelpopulatie van klinische proefpersonen) Er zullen in totaal 120 patiënten met gedocumenteerde diabetes type 2 worden ingeschreven, rekening houdend met een verwacht faalpercentage van de screening van 30% (n=22) en een verwacht uitvalpercentage van 8% (n=10), gebaseerd op eerdere onderzoeken die in ons centrum zijn uitgevoerd met vergelijkbare populaties en periode. We schatten dat 88 (44 in elke groep) proefpersonen alle protocolprocedures zullen voltooien. Analyse per protocol zal worden beperkt tot de deelnemers die voldoen aan het protocol wat betreft geschiktheid, interventies en resultaatbeoordeling. Om een ​​real-life scenario zo dicht mogelijk te benaderen, zal deze klinische studie proefpersonen omvatten die alleen met metformine werden behandeld en onvoldoende glykemische controle hadden op het moment van inschrijving, evenals niet eerder behandelde of niet-medisch behandelde patiënten (bijv. dieet). patiënten.

2.2 Onderzoeksproduct, dosering en wijze van toediening De actieve behandeling omvat eenmaal daags een orale dosis van 10 mg dapagliflozine.

2.3 Comparator, dosering en wijze van toediening Als comparator wordt gliclazide MR eenmaal daags oraal toegediend in een dosis van 120 mg.

2.4 Studieduur De studie heeft een verwachte totale duur van 15 maanden (12 maanden voor werving en 12 weken actieve behandeling).

2.5 Methoden en beoordelingen Patiënten worden gerandomiseerd na herziening van de in- en exclusiecriteria. Randomisatie zal plaatsvinden op een 1:1 manier met behulp van een gevalideerd computersysteem tot voltooiing van 88 gerandomiseerde patiënten.

Patiënten uit groep 1 (n~44) krijgen de onderzoeksmedicatie (dapagliflozine) en degenen uit groep 2 (n~44) krijgen de comparator gliclazide MR bovenop de gebruikelijke behandeling voor diabetes type 2. Behandelingen met de studiemedicatie of comparator duren 12+/-1 weken. Alle patiënten van beide groepen krijgen dezelfde richtlijnen over het dieet (calorische en macronutriënteninhoud) en fysieke activiteit door dezelfde diëtist van de onderzoekslocatie aan het begin van het onderzoek. Een "blind voor de patiënt" Continuous Glucose Monitoring System (CGMS, iPro2 (TM) met Enlite-Sensor (TM); Medtronic Mini-Med Inc., Northridge, Californië, VS) zal subcutaan worden ingebracht. De sensor is een op glucose-oxidase gebaseerde platina-elektrode die via een naald in het onderhuidse weefsel van de voorste buikwand wordt ingebracht en tot 288 glucosemetingen per dag mogelijk maakt. Het CGMS zal aan het begin (in de laatste drie dagen van de inloopfase) gedurende 72 uur worden geplaatst voordat de studiemedicatie wordt gestart en opnieuw aan het einde van de studie in de laatste drie dagen van de studiebehandeling. De gevalideerde software Glyculator (TM) of EasyGV (TM) berekent de glycemische variabiliteitsparameters MAGE, SD en CV IQR worden berekend door de software Captür-AGP (TM). Aan het begin en aan het einde van de behandelingsperiode zullen biochemische markers van glykemische controle (HbA1c, nuchtere glucose en postprandiale glucose) worden bepaald. Elke patiënt zal zijn assistent-arts regelmatig bezoeken. Aan het einde zullen de twee groepen worden vergeleken volgens de volgende parameters, berekend op basis van de resultaten verkregen op beide CGMS-testen, bloedmonsters en het klinisch onderzoeksformulier (CRF) van de patiënt

• Glykemische variabiliteitsparameters: MAGE, SD, CV en IQR
• Glykemische controleparameters: HbA1c, nuchtere glucose en postprandiale glucose
• Verkennende variabelen: incidentie van urineweginfectie en genitale infectie en incidentie van volumedepletie.

2.6 Steekproefomvang en statistische methoden Om de steekproefomvang te bepalen en een klinisch en statistisch significant resultaat te verkrijgen in de primaire variabele (verschil >14,5 mg/dl op glycemische variabiliteit), werd MAGE (gemiddelde amplitude van glycemische excursie) gebruikt. Aangezien MAGE de glycemische amplitude is, gemeten in mg/dL, werd er willekeurig een verschil van ≥ 14,5 ingesteld, wat klinisch belangrijk kan zijn voor de patiënt, zoals beoordeeld door het onderzoekscentrumteam en zijn deskundige adviseurs. Er is geen goede studie van T2DM-patiënten die vaststelt welk MAGE-verschil of welke verbetering significant zou kunnen zijn om diabetescomplicaties te voorkomen.

De steekproefomvang werd berekend op basis van de verstrekte parameter: significantieniveau (gecorrigeerd voor zijdelingsheid) = 0,025, standaarddeviatie voor MAGE = 24 mg/dL, vermogen = 0,8 en een verschil tussen groepen in gemiddelde MAGE gelijk aan 14,5 mg/dL. De berekende variabele was het totale aantal patiënten. In totaal moeten 44 patiënten in elke groep (dapagliflozine 10 mg of gliclazide MR 120 mg) dit onderzoek met twee behandelingen en een parallel opzet voltooien. Rekening houdend met een verwacht faalpercentage van 30% (n=11 per groep) en een verwacht uitvalpercentage van 8% (n=5 per groep), gebaseerd op eerdere onderzoeken in ons centrum met vergelijkbare populaties en periode, in totaal 60 patiënten per groep (120 in totaal) worden ingeschreven.

Demografische en basiskenmerken zullen worden weergegeven door frequentieverdelingen en samengevatte statistieken op basis van de dataset, zowel voor elke behandelingsgroep als voor alle klinische proefpersonen samen. De belangrijkste basiskenmerken zullen worden gepresenteerd. ANCOVA wordt gebruikt met correctie voor basislijnwaarden. Voor primaire en secundaire variabelen, allemaal kwantitatief, wordt de Student's t-test of Mann-Whitney-test gebruikt voor de statistische evaluatie en vergelijking tussen groepen. In alle tests wordt het significantieniveau van 5% of p gebruikt

2.7 Onderzoeksopzet en grondgedachte

Dit is een single-center, prospectief, gerandomiseerd, open-label, vergelijkend, fase IV-onderzoek om de effecten van gliclazide MR en dapagliflozine op glycemische variabiliteit bij patiënten met diabetes type 2 te vergelijken.