Effekt av anti-diabetiske legemidler på glykemisk variasjon (EFFORT)

INNLEDNING Dapagliflozin er en svært potent, selektiv og reversibel hemmer av natrium-glukose cotransporter-2 (SGLT2), den viktigste transportøren som er ansvarlig for nyreabsorpsjon av glukose.1 Dapagliflozin senker plasmaglukose ved å hemme nyreabsorpsjonen av glukose og ved å fremme utskillelsen av glukose i nyrene. hos pasienter med type 2 diabetes mellitus (T2DM).

Gliclazide MR er et svært potent og selektivt sulfonylurea som av spesialister anses som en referanse i denne klassen, på grunn av lav risiko for hypoglykemi og ingen økning i kardiovaskulær dødelighet. Gliclazide MR øker den fysiologiske mekanismen for insulinsekresjon, og reduserer dermed postprandiale og fastende glukosenivåer hos pasienter med type 2 diabetes.

Det er en økende mengde bevis som viser at raske svingninger i blodsukker og høy glykemisk variasjon kan ha en viktig rolle i utviklingen av diabeteskomplikasjoner. Hjerte- og karsykdommer, endotel dysfunksjon og oksidativt stress er vanlige komplikasjoner blant pasienter med type 2 diabetes og glykemisk variasjon kan være en viktig faktor i utviklingen av dem. Tidligere studier har vist at vildagliptin, en dipeptidylpeptidase 4-hemmer (DPP-4-hemmer), kan forbedre ikke bare gjennomsnittlig blodsukker, men også 24-timers glukosesvingningen ved å gjenopprette det fysiologiske mønsteret av insulin- og glukagonsekresjon. SGLT-2-hemmere er nye anti-diabetiske legemidler, og for tiden er det ikke publiserte studier som evaluerte effekten deres på glykemisk variabilitet beregnet ved de mye brukte metodene som gjennomsnittlig amplitude av glykemisk ekskursjon (MAGE), standardavvik for gjennomsnittlig glykemi (SD), variasjonskoeffisient (CV) og interkvartilområde (IQR).

Målet med den nåværende studien er å sammenligne effekten av gliclazid MR med dapagliflozin på den glykemiske variasjonen ved å bruke et kontinuerlig glukoseovervåkingssystem (CGMS) for å bestemme MAGE, SD, CV og IQR.

2. METODOLOGI 2.1 Studiepopulasjon (målpopulasjon av kliniske forsøkspersoner) Totalt 120 pasienter med dokumentert type 2-diabetes vil bli registrert, tatt i betraktning en forventet screeningssviktrate på 30 % (n=22) og en forventet frafallsrate på 8 % (n=10), basert på tidligere studier utført i vårt senter med lignende populasjoner og periode. Vi anslår at 88 (44 i hver gruppe) forsøkspersoner vil fullføre alle protokollprosedyrer. Per-protokollanalyse vil være begrenset til deltakerne som oppfyller protokollen når det gjelder kvalifisering, intervensjoner og resultatvurdering. For å være så nær et virkelighetsscenario som mulig, vil denne kliniske studien inkludere pasienter som kun ble behandlet med metformin og som hadde utilstrekkelig glykemisk kontroll på tidspunktet for registrering, samt behandlingsnaive eller ikke-medisinsk behandlede (f.eks. diett) pasienter.

2.2 Undersøkelsesprodukt, dosering og administrasjonsmåte Den aktive behandlingen vil inkludere en 10 mg dose dapagliflozin oralt én gang daglig.

2.3 Komparator, dosering og administrasjonsmåte Som komparator vil gliclazid MR administreres i en dose på 120 mg oralt én gang daglig.

2.4 Studievarighet Studien vil ha en forventet total varighet på 15 måneder (12 måneder for rekruttering og 12 uker aktiv behandling).

2.5 Metoder og vurderinger Pasienter vil bli randomisert etter revisjon av inklusjons- og eksklusjonskriterier. Randomisering vil skje på en 1:1 måte ved bruk av et validert datastyrt system inntil ferdigstillelse av 88 randomiserte pasienter.

Pasienter fra gruppe 1 (n~44) vil få studiemedisinen (dapagliflozin) og de fra gruppe 2 (n~44) vil få komparatoren gliclazid MR i tillegg til vanlig behandling for type 2 diabetes. Behandlinger med studiemedisinen eller komparatoren vil vare i 12+/-1 uker. Alle pasienter for begge grupper vil motta de samme retningslinjene om kosthold (kalori- og makronæringsinnhold) og fysisk aktivitet av samme kostholdsekspert fra studiestedet ved studiestart. Et "blindet for pasienten" kontinuerlig glukoseovervåkingssystem (CGMS, iPro2 (TM) med Enlite-Sensor (TM); Medtronic Mini-Med Inc., Northridge, California, USA) vil bli satt inn subkutant. Sensoren er en glukoseoksidasebasert platinaelektrode som settes inn gjennom en nål i det subkutane vevet i den fremre bukveggen og tillater opptil 288 glukoseavlesninger per dag. CGMS vil bli plassert i 72 timer ved begynnelsen (i de siste tre dagene av innkjøringsfasen) før du starter studiemedisinene og igjen ved slutten av studien i de tre siste dagene av studiebehandlingen. De validerte programvarene Glyculator (TM) eller EasyGV (TM) vil beregne de glykemiske variasjonsparametrene MAGE, SD og CV IQR vil bli beregnet av programvaren Captür-AGP (TM). Biokjemiske markører for glykemisk kontroll (HbA1c, fastende glukose og postprandial glukose) vil bli bestemt ved begynnelsen og slutten av behandlingsperioden. Hver pasient vil opprettholde regelmessige besøk til sin assistentlege. Til slutt vil de to gruppene bli sammenlignet i henhold til følgende parametere beregnet basert på resultater oppnådd på både CGMS-tester, blodprøver og pasientens kliniske forskningsskjema (CRF)

• Glykemisk variasjonsparametere: MAGE, SD, CV og IQR
• Glykemiske kontrollparametere: HbA1c, fastende glukose og postprandial glukose
• Utforskende variabler: forekomst av urinveier Infeksjon og genital infeksjon og forekomst av volumdeplesjon.

2.6 Prøvestørrelse og statistiske metoder For å bestemme prøvestørrelsen og oppnå et klinisk og statistisk signifikant resultat i primærvariabelen (forskjell >14,5mg/dL på glykemisk variabilitet), ble det brukt MAGE (gjennomsnittlig amplitude av glykemisk ekskursjon). Ettersom MAGE er glykemisk amplitude målt i mg/dL, ble den vilkårlig satt til en forskjell på ≥ 14,5, noe som kan være klinisk viktig for pasienten som bedømt av studiesenterteamet og dets ekspertkonsulenter. Det er ikke en god studie av T2DM-pasienter som fastslår hvilken MAGE-forskjell eller forbedring som kan være signifikant for å forhindre diabeteskomplikasjoner.

Prøvestørrelsen ble beregnet basert på den angitte parameteren: signifikansnivå (justert for sidestilling) = 0,025, standardavvik for MAGE = 24mg/dL, kraft = 0,8 og en mellomgruppeforskjell i gjennomsnittlig MAGE lik 14,5 mg/dL. Variabelen som ble beregnet var totalt antall pasienter. Totalt 44 pasienter i hver gruppe (dapagliflozin 10 mg eller gliclazid MR 120 mg) må fullføre denne parallelldesignstudien med to behandlinger. Tatt i betraktning en forventet screeningssviktrate på 30 % (n=11 per gruppe) og en forventet frafallsrate på 8 % (n=5 per gruppe), basert i tidligere studier i vårt senter med tilsvarende populasjoner og periode, totalt 60 pasienter per gruppe (120 totalt) vil bli påmeldt.

Demografiske og baseline-karakteristikker vil bli representert ved fordelinger av frekvens og oppsummert statistikk basert på datasettet, både for hver behandlingsgruppe og alle kliniske forsøkspersoner kombinert. De viktigste grunnlinjekarakteristikkene vil bli presentert. ANCOVA vil bli brukt med justering for grunnlinjeverdier. For primære og sekundære variabler, alle kvantitative, vil den bli brukt Students t-test eller Mann-Whitney test for statistisk evaluering og sammenligning mellom grupper. I alle tester vil det bli brukt signifikansnivået 5 % eller p

2.7 Studiedesign og begrunnelse

Dette er en enkeltsenter, prospektiv, randomisert, åpen, komparativ, fase IV-studie for å sammenligne effekten av gliclazid MR og dapagliflozin på glykemisk variasjon hos pasienter med type 2-diabetes.