Effekt av antidiabetiska läkemedel på glykemisk variation (EFFORT)

INTRODUKTION Dapagliflozin är en mycket potent, selektiv och reversibel hämmare av natrium-glukos cotransporter-2 (SGLT2), den huvudsakliga transportören som är ansvarig för renal glukosreabsorption.1 Dapagliflozin sänker plasmaglukos genom att hämma den renala reabsorptionen av glukos och genom att främja dess urinutsöndring. hos patienter med typ 2-diabetes mellitus (T2DM).

Gliclazide MR är en mycket potent och selektiv sulfonureid som av specialister anses vara en referens i denna klass, på grund av dess låga risk för hypoglykemi och ingen ökning av kardiovaskulär mortalitet. Gliclazide MR ökar den fysiologiska mekanismen för insulinutsöndring och minskar därmed de postprandiala och fastande glukosnivåerna hos patienter med typ 2-diabetes.

Det finns en ökande mängd bevis som visar att snabba fluktuationer i blodsocker och hög glykemisk variabilitet kan ha en viktig roll i utvecklingen av diabeteskomplikationer. Hjärt-kärlsjukdom, endoteldysfunktion och oxidativ stress är vanliga komplikationer bland patienter med typ 2-diabetes och glykemisk variation kan vara en viktig faktor i deras utveckling. Tidigare studier har visat att vildagliptin, en dipeptidylpeptidas 4-hämmare (DPP-4-hämmare), inte bara kan förbättra det genomsnittliga blodsockret utan även 24-timmarsglukosfluktuationen genom att återställa det fysiologiska mönstret för insulin- och glukagonutsöndring. SGLT-2-hämmare är nya antidiabetiska läkemedel och för närvarande finns det inga publicerade studier som utvärderade deras effekter på glykemisk variabilitet beräknad med de allmänt använda metoderna som medelamplitud av glykemisk exkursion (MAGE), standardavvikelse för medelglykemi (SD), variationskoefficient (CV) och interquartile range (IQR).

Syftet med den aktuella studien är att jämföra effekten av gliclazid MR med dapagliflozin på den glykemiska variabiliteten med hjälp av ett kontinuerligt glukosövervakningssystem (CGMS) för att bestämma MAGE, SD, CV och IQR.

2. METODOLOGI 2.1 Studiepopulation (Målpopulation av kliniska försökspersoner) Totalt 120 patienter med dokumenterad typ 2-diabetes kommer att inkluderas, med tanke på en förväntad screeningmisslyckandefrekvens på 30 % (n=22) och en förväntad avhoppsfrekvens på 8 % (n=10), baserat på tidigare studier utförda i vårt centrum med liknande populationer och period. Vi uppskattar att 88 (44 i varje grupp) försökspersoner kommer att slutföra alla protokollprocedurer. Analys per protokoll kommer att begränsas till de deltagare som uppfyller protokollet när det gäller behörighet, interventioner och resultatbedömning. För att vara så nära ett verklighetsscenario som möjligt kommer denna kliniska prövning att inkludera patienter som endast behandlades med metformin och som hade otillräcklig glykemisk kontroll vid tidpunkten för inskrivningen, såväl som behandlingsnaiva eller icke-medicinskt behandlade (t.ex. diet) patienter.

2.2 Undersökningsprodukt, dosering och administreringssätt Den aktiva behandlingen inkluderar en 10 mg dos dapagliflozin oralt en gång dagligen.

2.3 Jämförelsemedel, dosering och administreringssätt Som jämförelsemedel kommer gliclazid MR att administreras i en dos på 120 mg oralt en gång dagligen.

2.4 Studiens varaktighet Studien kommer att ha en förväntad total varaktighet på 15 månader (12 månader för rekrytering och 12 veckors aktiv behandling).

2.5 Metoder och bedömningar Patienterna kommer att randomiseras efter revidering av inklusions- och exkluderingskriterier. Randomisering kommer att ske på ett 1:1-sätt med hjälp av ett validerat datoriserat system tills 88 randomiserade patienter är klara.

Patienter från grupp 1 (n~44) kommer att få studieläkemedlet (dapagliflozin) och de från grupp 2 (n~44) kommer att få komparatorn gliclazid MR utöver vanlig behandling för typ 2-diabetes. Behandlingar med studieläkemedlet eller komparatorn kommer att pågå i 12+/-1 veckor. Alla patienter för båda grupperna kommer att få samma riktlinjer om kosten (kalori- och makronäringsinnehåll) och fysisk aktivitet av samma dietist från studieplatsen i början av studien. Ett "blindat för patienten" system för kontinuerlig glukosövervakning (CGMS, iPro2 (TM) med Enlite-Sensor (TM); Medtronic Mini-Med Inc., Northridge, Kalifornien, USA) kommer att sättas in subkutant. Sensorn är en glukosoxidasbaserad platinaelektrod som förs in genom en nål i den subkutana vävnaden i den främre bukväggen och tillåter upp till 288 glukosavläsningar per dag. CGMS kommer att placeras i 72 timmar i början (under de tre sista dagarna av inkörningsfasen) innan studieläkemedel påbörjas och igen i slutet av studien under de tre sista dagarna av studiebehandlingen. De validerade mjukvarorna Glyculator (TM) eller EasyGV (TM) kommer att beräkna de glykemiska variabilitetsparametrarna MAGE, SD och CV IQR kommer att beräknas av programvaran Captür-AGP (TM). Biokemiska markörer för glykemisk kontroll (HbA1c, fasteglukos och postprandial glukos) kommer att bestämmas i början och i slutet av behandlingsperioden. Varje patient kommer att upprätthålla regelbundna besök hos sin underläkare. I slutet kommer de två grupperna att jämföras enligt följande parametrar beräknade baserat på resultat erhållna på både CGMS-tester, blodprover och patientens kliniska forskningsformulär (CRF)

• Glykemisk variabilitetsparametrar: MAGE, SD, CV och IQR
• Glykemiska kontrollparametrar: HbA1c, fasteglukos och postprandial glukos
• Undersökande variabler: incidens av urinvägsinfektion och genital infektion och incidens av volymutarmning.

2.6 Provstorlek och statistiska metoder För att bestämma provstorleken och erhålla ett kliniskt och statistiskt signifikant resultat i den primära variabeln (skillnad >14,5 mg/dL på glykemisk variabilitet), användes den MAGE (medelamplitud av glykemisk avvikelse). Eftersom MAGE är glykemisk amplitud mätt i mg/dL, sattes den godtyckligt till en skillnad på ≥ 14,5, vilket kan vara kliniskt viktigt för patienten enligt bedömningen av studiecentrets team och dess expertkonsulter. Det finns ingen bra studie av T2DM-patienter som fastställer vilken MAGE-skillnad eller förbättring som kan vara signifikant för att förhindra diabeteskomplikationer.

Provstorleken beräknades baserat på den angivna parametern: signifikansnivå (justerad för sidighet) = 0,025, standardavvikelse för MAGE = 24 mg/dL, effekt = 0,8 och en skillnad mellan grupperna i genomsnittlig MAGE lika med 14,5 mg/dL. Variabeln som beräknades var det totala antalet patienter. Totalt 44 patienter i varje grupp (dapagliflozin 10 mg eller gliclazid MR 120 mg) måste genomföra denna parallelldesignstudie med två behandlingar. Med tanke på en förväntad screeningmisslyckandefrekvens på 30 % (n=11 per grupp) och en förväntad bortfallsfrekvens på 8 % (n=5 per grupp), baserat på tidigare studier i vårt center med liknande populationer och period, totalt 60 patienter per grupp (120 totalt) kommer att registreras.

Demografiska egenskaper och baslinjeegenskaper kommer att representeras av fördelningar av frekvens och sammanfattad statistik baserad på datamängden, både för varje behandlingsgrupp och alla kliniska försökspersoner kombinerat. De huvudsakliga baslinjeegenskaperna kommer att presenteras. ANCOVA kommer att användas med justering för baslinjevärden. För primära och sekundära variabler, alla kvantitativa, kommer det att användas Students t-test eller Mann-Whitney-test för statistisk utvärdering och jämförelse mellan grupper. I alla tester kommer det att användas signifikansnivån 5% eller p

2.7 Studiens design och motivering

Detta är en encenter, prospektiv, randomiserad, öppen, jämförande, fas IV-studie för att jämföra effekterna av gliclazid MR och dapagliflozin på glykemisk variation hos patienter med typ 2-diabetes.