Veiligheid en farmacokinetiek van oraal F901318 (fluconazol en posaconazol) IN Aml Leukemie (SAFEGUARDFP)

Inclusiecriteria:

• Deelnemende patiënten moeten aan alle volgende criteria voldoen:

  1. Patiënten gediagnosticeerd met AML en beginnen met de behandeling van chemotherapie.
  2. Van patiënten wordt verwacht dat ze gedurende >10 dagen neutropenisch zijn (ANC <500/µl).
  3. Verstrekking van schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
  4. Vermogen en bereidheid om het protocol na te leven.
  5. Patiënten ouder dan 18 jaar.
  6. Patiënten met een lichaamsgewicht ≥60 kg

  7. Alleen groep F: de patiënt ontvangt ook volgens de lokale klinische standaard

     • geen schimmelprofylaxe of
     • alleen topische schimmelprofylaxe (bijv. Ampho moronal®) of
     • fluconazol als routinematige schimmelprofylaxe
  8. Alleen groep P: patiënt krijgt posaconazol als schimmelprofylaxe volgens de lokale klinische standaard

Uitsluitingscriteria:

• Een van de volgende zaken zal een patiënt uitsluiten van het onderzoek:

  1. Gedocumenteerd longinfiltraat bij screening.
  2. Bewijs voor actieve schimmelinfectie, zoals gedocumenteerd serum GMI ≥0,5 bij screening (binnen 5 dagen voor aanvang van het onderzoek)
  3. Huidige IFD of voorgeschiedenis van IFD of patiënten die in de afgelopen 12 maanden systemische antischimmeltherapie hebben gekregen voor bewezen of waarschijnlijke IFD.
  4. Patiënten die gedurende meer dan 72 uur een systemische antischimmeltherapie kregen direct voorafgaand aan de eerste toediening van onderzoeksmedicatie. Echinocandines, posaconazol (groep P, zie ook inclusiecriterium 8) en topische polyenen of nystatine zijn acceptabel.
  5. Gelijktijdige blootstelling aan fenobarbital en langwerkende barbituraten, triazolam, carbamazepine, fenytoïne, pimozide, cisaprid, efavirenz, ritonavir, rifabutine, rifampicine, ergot-alkaloïden (ergotamine, dihydro-ergotamine), ibrutinib, idelalisib, vinca-alkaloïden, digoxine, dofetilide, kinidine, sint-janskruid. sint-janskruid, everolimus, sirolimus, astemizol, terfenadine, methadon, alfentanil, fentanyl en andere structureel verwante opiaten, warfarine (zie ook rubriek 8.8 voor details).
  6. Gedocumenteerde verlenging van het QTc-interval (>450 ms).
  7. Gelijktijdige medicatie die het QT-interval verlengt (behalve cytostatica die worden gebruikt tijdens chemotherapie, zoals mitoxantron).
  8. Elke andere bijkomende medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, een onaanvaardbaar bijkomend risico kan vormen voor de patiënt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen.
  9. Geschiedenis van convulsies.
  10. Alleen vrouwelijke patiënten: Positief resultaat van zwangerschapstest of borstvoeding.
  11. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die seksuele onthouding niet als hun gebruikelijke manier van leven beoefenen en bevestigen ook tijdens hun deelname aan het onderzoek seksueel onthouding te blijven of die geen geschikte anticonceptiemethoden gebruiken of niet akkoord gaan met het gebruik ervan (vóór en tijdens de onderzoek, inclusief 14 dagen na de laatste dosis onderzoekstherapie) zoals gedefinieerd in ICH-richtlijn M3(R2) over niet-klinische veiligheidsonderzoeken voor het uitvoeren van klinische proeven bij mensen en vergunning voor het in de handel brengen van geneesmiddelen (EMA/CPMP/ICH/286/1995 ). Hormonale anticonceptie alleen wordt niet geschikt geacht. Zie paragraaf 9.3.2 voor aanvullende informatie.
  12. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de onderzoeksmedicatie.
  13. Een voorgeschiedenis van bijkomende risicofactoren voor torsade de pointes (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, cardiomyopathie, sinusbradycardie, symptomatische aritmieën, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom).
  14. Patiënt heeft in de voorgaande 6 maanden acute hepatitis gehad, chronische hepatitis, cirrose (elke Child-Pugh-klasse), acuut leverfalen of acute decompensatie van chronisch leverfalen
  15. Aanwezigheid van leverziekte zoals aangegeven door aspartaataminotransferase (AST) of alaninetransaminase (ALT) >3 × bovengrens van normaal (ULN) bij screening. Patiënten met ASAT en/of ALAT >3 × ULN en <5 × ULN komen in aanmerking als deze verhogingen acuut zijn, niet gepaard gaan met een totaal bilirubine ≥2xULN en door de onderzoeker gedocumenteerd zijn als zijnde direct gerelateerd aan een infectieus proces dat wordt behandeld. Tijdens de klinische studie is de onderzoeker verantwoordelijk voor het onverwijld bepalen of de patiënt voldoet aan de mogelijke criteria van de wet van Hy (volgens de FDA [16]).
  16. Patiënt heeft een totaal bilirubine >3 × ULN, tenzij geïsoleerde hyperbilirubinemie rechtstreeks verband houdt met een acute infectie of als gevolg van de bekende ziekte van Gilbert.
  17. Berekende creatinineklaring (CrCl) <50 ml/minuut.
  18. Medische voorgeschiedenis van oligurie (<20 ml/uur) die niet reageert op provocatie met vocht.
  19. Vermoedelijke andere of bijkomende oorzaak van neutropenie of immunosuppressie (anders dan AML of myelodysplastisch syndroom).
  20. Elke andere medische aandoening die de klinische evalueerbaarheid van de patiënt kan beïnvloeden.
  21. Patiënten die eerder deelnamen aan deze studie.
  22. Patiënt heeft deelgenomen of is van plan deel te nemen aan enig ander klinisch onderzoek waarbij een onderzoeksmedicatie moet worden toegediend op het moment van presentatie, tijdens het onderzoek of gedurende de 30 dagen voorafgaand aan het begin van het onderzoek. Nieuwe combinaties van gelabelde stoffen voor chemotherapie zijn toegestaan.
  23. Chronische uitwendige oogziekte
  24. Gebruik van contactlenzen bedoeld tijdens studiebehandeling.