Bezpečnost a farmakokinetika perorálního F901318 (flukonazol a posakonazol) u aml leukémie (SAFEGUARDFP)

Kritéria pro zařazení:

• Zúčastnění pacienti musí splňovat všechna následující kritéria:

  1. Pacienti s diagnózou AML a nastupující léčbu chemoterapií.
  2. Očekává se, že pacienti budou neutropenií (ANC <500/µl) po dobu >10 dnů.
  3. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
  4. Schopnost a ochota dodržovat protokol.
  5. Pacienti ve věku nad 18 let.
  6. Pacienti s tělesnou hmotností ≥ 60 kg

  7. Pouze skupina F: pacient dostává buď podle místního klinického standardu

     • žádná plísňová profylaxe nebo
     • pouze lokální profylaxe plísní (např. Ampho moronal®) nebo
     • flukonazol jako rutinní profylaxe plísní
  8. Pouze skupina P: pacient dostává posakonazol jako profylaxi proti plísním podle místního klinického standardu

Kritéria vyloučení:

• Kterákoli z následujících skutečností vyloučí pacienta ze studie:

  1. Zdokumentovaný plicní infiltrát při screeningu.
  2. Důkaz pro aktivní plísňovou infekci, jako je dokumentovaný sérový GMI ≥0,5 při screeningu (do 5 dnů před zahájením studie)
  3. Aktuální IFD nebo předchozí anamnéza IFD nebo pacienti, kteří dostávali systémovou antimykotiku pro prokázanou nebo pravděpodobnou IFD v posledních 12 měsících.
  4. Pacienti, kteří dostávali jakoukoli systémovou antifungální terapii po dobu delší než 72 hodin bezprostředně před prvním podáním studovaného léku. Přijatelné jsou echinokandiny, posakonazol (skupina P, viz také zařazovací kritérium 8) a topické polyeny nebo nystatin.
  5. Současná expozice fenobarbitalu a dlouhodobě působících barbiturátů, triazolamu, karbamazepinu, fenytoinu, pimozidu, cisapridu, efavirenzu, ritonaviru, rifabutinu, rifampicinu, námelových alkaloidů (ergotamin, dihydroergotamin), ibrutinibu, oxchinkalinu, idelalisidinu třezalka tečkovaná, everolimus, sirolimus, astemizol, terfenadin, metadon, alfentanil, fentanyl a další strukturně příbuzné opiáty, warfarin (podrobnosti viz také bod 8.8).
  6. Zdokumentované prodloužení QTc intervalu (>450 ms).
  7. Souběžná léčba, která prodlužuje QT interval (s výjimkou cytostatik používaných během chemoterapie, jako je mitoxantron).
  8. Jakýkoli další doprovodný zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího mohl pro pacienta představovat nepřijatelné dodatečné riziko, pokud by se účastnil studie.
  9. Historie křečí.
  10. Pouze pacientky: Pozitivní výsledek těhotenského testu nebo kojení.
  11. Pacientky ve fertilním věku, které nepraktikují sexuální abstinenci jako svůj běžný způsob života a potvrdí, že zůstanou sexuálně abstinenty i během své účasti ve studii nebo které nepoužívají nebo nesouhlasí s používáním vhodných antikoncepčních metod (před a během studie, včetně 14 dnů po poslední dávce studijní terapie), jak je definováno ve směrnici ICH M3(R2) o neklinických studiích bezpečnosti pro provádění klinických studií na lidech a registraci léčiv (EMA/CPMP/ICH/286/1995 ). Samotná hormonální antikoncepce se nepovažuje za vhodnou. Další informace naleznete v části 9.3.2.
  12. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku studovaného léku.
  13. Anamnéza dalších rizikových faktorů pro Torsade de pointes (např. srdeční selhání, hypokalémie, kardiomyopatie, sinusová bradykardie, symptomatické arytmie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).
  14. Pacient měl v předchozích 6 měsících akutní hepatitidu, chronickou hepatitidu, cirhózu (jakákoli třída Child-Pugh), akutní selhání jater nebo akutní dekompenzaci chronického selhání jater
  15. Přítomnost jaterního onemocnění, jak je indikováno aspartátaminotransferázou (AST) nebo alanintransaminázou (ALT) >3 × horní hranice normy (ULN) při screeningu. Pacienti s AST a/nebo ALT > 3 × ULN a < 5 × ULN jsou vhodní, pokud jsou tato zvýšení akutní, nejsou doprovázena celkovým bilirubinem ≥ 2x ULN a zkoušejícím zdokumentována jako přímo související s léčeným infekčním procesem. Během klinické studie je zkoušející odpovědný za to, aby neprodleně určil, zda pacient splňuje potenciální Hyova zákonná kritéria (podle FDA [16]).
  16. Pacient má celkový bilirubin > 3 × ULN, pokud izolovaná hyperbilirubinémie přímo nesouvisí s akutní infekcí nebo v důsledku známé Gilbertovy choroby.
  17. Vypočtená clearance kreatininu (CrCl) <50 ml/min.
  18. Lékařská anamnéza oligurie (<20 ml/h) nereagující na podání tekutin.
  19. Podezření na jinou nebo další příčinu neutropenie nebo imunosuprese (jiné než AML nebo myelodysplastický syndrom).
  20. Jakýkoli jiný zdravotní stav, který může ovlivnit klinickou hodnotitelnost pacienta.
  21. Pacienti dříve zařazení do této studie.
  22. Pacient se účastnil nebo má v úmyslu zúčastnit se jakékoli jiné klinické studie, která zahrnuje podávání zkoumané medikace v době prezentace, v průběhu studie nebo během 30 dnů před zahájením studie. Jsou povoleny nové kombinace značených látek pro chemoterapii.
  23. Chronické zevní oční onemocnění
  24. Použití kontaktních čoček zamýšlené během studijní léčby.