Segurança e Farmacocinética de Oral F901318 (Fluconazol e Posaconazol) IN Aml Leucemia (SAFEGUARDFP)

Critério de inclusão:

• Os pacientes participantes precisam preencher todos os seguintes critérios:

  1. Pacientes diagnosticados com LMA e iniciando o tratamento de quimioterapia.
  2. Espera-se que os pacientes estejam neutropênicos (ANC <500/µl) por >10 dias.
  3. Fornecimento de consentimento informado por escrito antes de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
  4. Capacidade e vontade de cumprir o protocolo.
  5. Pacientes com idade superior a 18 anos.
  6. Pacientes com peso corporal ≥60 kg

  7. Somente grupo F: o paciente recebe de acordo com o padrão clínico local

     • sem profilaxia fúngica ou
     • apenas profilaxia fúngica tópica (p. Ampho moronal®) ou
     • fluconazol como profilaxia fúngica de rotina
  8. Somente grupo P: paciente recebe posaconazol como profilaxia fúngica de acordo com o padrão clínico local

Critério de exclusão:

• Qualquer um dos seguintes excluirá um paciente do estudo:

  1. Infiltrado pulmonar documentado na triagem.
  2. Evidência de infecção fúngica ativa, como GMI sérico documentado ≥0,5 na triagem (dentro de 5 dias antes do início do estudo)
  3. IFD atual ou história prévia de IFD ou pacientes que receberam terapia antifúngica sistêmica para IFD comprovada ou provável nos últimos 12 meses.
  4. Pacientes que receberam qualquer terapia antifúngica sistêmica por mais de 72 horas imediatamente antes da primeira administração da medicação do estudo. Equinocandinas, posaconazol (grupo P, ver também critério de inclusão 8) e polienos tópicos ou nistatina são aceitáveis.
  5. Exposição concomitante a fenobarbital e barbitúricos de ação prolongada, triazolam, carbamazepina, fenitoína, pimozida, cisaprida, efavirenz, ritonavir, rifabutina, rifampicina, alcaloides do ergot (ergotamina, diidroergotamina), ibrutinibe, idelalisibe, alcaloides da vinca, digoxina, dofetilida, quinidina, erva de São João. Erva de São João, everolimo, sirolimo, astemizol, terfenadina, metadona, alfentanil, fentanil e outros opiáceos estruturalmente relacionados, varfarina (ver também seção 8.8 para detalhes).
  6. Prolongamento documentado do intervalo QTc (>450 ms).
  7. Medicação concomitante que prolonga o intervalo QT (exceto para drogas citostáticas usadas durante a quimioterapia, como a mitoxantrona).
  8. Qualquer outra condição médica concomitante que, na opinião do investigador, possa ser um risco adicional inaceitável para o paciente caso ele participe do estudo.
  9. História de convulsão.
  10. Somente pacientes do sexo feminino: resultado positivo do teste de gravidez ou amamentação.
  11. Pacientes do sexo feminino em idade fértil que não pratiquem a abstinência sexual como forma de vida comum e confirmem manter a abstinência sexual também durante sua participação no estudo ou que não usem ou não concordem em usar métodos contraceptivos apropriados (antes e durante o estudo, incluindo 14 dias após a última dose da terapia em estudo) conforme definido na diretriz ICH M3(R2) sobre estudos não clínicos de segurança para a condução de ensaios clínicos em humanos e autorização de comercialização de produtos farmacêuticos (EMA/CPMP/ICH/286/1995 ). A contracepção hormonal sozinha não é considerada apropriada. Consulte a seção 9.3.2 para obter informações adicionais.
  12. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da medicação do estudo.
  13. Uma história de fatores de risco adicionais para Torsade de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, cardiomiopatia, bradicardia sinusal, arritmias sintomáticas, história familiar de síndrome do QT longo).
  14. O paciente teve hepatite aguda nos últimos 6 meses, hepatite crônica, cirrose (qualquer classe de Child-Pugh), insuficiência hepática aguda ou descompensação aguda de insuficiência hepática crônica
  15. Presença de doença hepática indicada por aspartato aminotransferase (AST) ou alanina transaminase (ALT) >3 × limite superior do normal (LSN) na triagem. Pacientes com AST e/ou ALT >3 × LSN e <5 × LSN são elegíveis se essas elevações forem agudas, não acompanhadas por bilirrubina total ≥2xULN e documentadas pelo investigador como estando diretamente relacionadas a um processo infeccioso em tratamento. Durante o estudo clínico, o investigador é responsável por, sem demora, determinar se o paciente atende aos potenciais critérios da lei de Hy (de acordo com a FDA [16]).
  16. O paciente tem bilirrubina total > 3 × LSN, a menos que a hiperbilirrubinemia isolada esteja diretamente relacionada a uma infecção aguda ou devido à doença de Gilbert conhecida.
  17. Depuração de creatinina calculada (CrCl) <50 mL/minuto.
  18. História médica de oligúria (<20 mL/h) que não responde ao desafio com fluidos.
  19. Suspeita de outra causa ou causa adicional de neutropenia ou imunossupressão (além de LMA ou síndrome mielodisplásica).
  20. Qualquer outra condição médica que possa afetar a avaliabilidade clínica do paciente.
  21. Pacientes previamente incluídos neste estudo.
  22. O paciente participou ou pretende participar de qualquer outro estudo clínico que envolva a administração de um medicamento experimental no momento da apresentação, durante o estudo ou durante os 30 dias anteriores ao início do estudo. Novas combinações de substâncias marcadas para quimioterapia são permitidas.
  23. Doença ocular externa crônica
  24. Uso de lentes de contato pretendido durante o tratamento do estudo.