Sicherheit und Pharmakokinetik von oralem F901318 (Fluconazol und Posaconazol) bei Aml-Leukämie (SAFEGUARDFP)

Einschlusskriterien:

• Teilnehmende Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Patienten, bei denen AML diagnostiziert wurde und die mit einer Chemotherapie beginnen.
  2. Es wird erwartet, dass die Patienten für > 10 Tage neutropenisch (ANC < 500/µl) sind.
  3. Bereitstellung einer schriftlichen Einverständniserklärung vor allen studienspezifischen Verfahren.
  4. Fähigkeit und Bereitschaft zur Einhaltung des Protokolls.
  5. Patienten über 18 Jahre.
  6. Patienten mit einem Körpergewicht ≥60 kg

  7. Nur Gruppe F: Patient erhält entweder gemäß lokalem klinischem Standard

     • keine Pilzprophylaxe bzw
     • nur topische Pilzprophylaxe (z. Ampho moronal®) oder
     • Fluconazol als routinemäßige Pilzprophylaxe
  8. Nur Gruppe P: Patient erhält Posaconazol als Pilzprophylaxe gemäß lokalem klinischen Standard

Ausschlusskriterien:

• Einer der folgenden Gründe schließt einen Patienten von der Studie aus:

  1. Dokumentiertes Lungeninfiltrat beim Screening.
  2. Nachweis einer aktiven Pilzinfektion, z. B. dokumentierter Serum-GMI ≥ 0,5 beim Screening (innerhalb von 5 Tagen vor Studienbeginn)
  3. Aktuelle IFD oder Vorgeschichte von IFD oder Patienten, die in den letzten 12 Monaten eine systemische antimykotische Therapie wegen nachgewiesener oder wahrscheinlicher IFD erhalten haben.
  4. Patienten, die unmittelbar vor der ersten Verabreichung der Studienmedikation für mehr als 72 Stunden eine systemische antimykotische Therapie erhalten haben. Echinocandine, Posaconazol (Gruppe P, siehe auch Einschlusskriterium 8) und topische Polyene oder Nystatin sind akzeptabel.
  5. Gleichzeitiger Kontakt mit Phenobarbital und langwirksamen Barbituraten, Triazolam, Carbamazepin, Phenytoin, Pimozid, Cisaprid, Efavirenz, Ritonavir, Rifabutin, Rifampicin, Mutterkornalkaloiden (Ergotamin, Dihydroergotamin), Ibrutinib, Idelalisib, Vincaalkaloiden, Digoxin, Dofetilid, Chinidin, St. Johanniskraut, Everolimus, Sirolimus, Astemizol, Terfenadin, Methadon, Alfentanil, Fentanyl und andere strukturverwandte Opiate, Warfarin (siehe auch Abschnitt 8.8 für Einzelheiten).
  6. Dokumentierte Verlängerung des QTc-Intervalls (>450 ms).
  7. Begleitmedikation, die das QT-Intervall verlängert (mit Ausnahme von Zytostatika, die während einer Chemotherapie verwendet werden, wie z. B. Mitoxantron).
  8. Jede andere begleitende Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes ein nicht akzeptables zusätzliches Risiko für den Patienten darstellen könnte, falls er/sie an der Studie teilnehmen sollte.
  9. Geschichte der Konvulsion.
  10. Nur weibliche Patienten: Positives Ergebnis des Schwangerschaftstests oder des Stillens.
  11. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die sexuelle Abstinenz nicht als gewohnte Lebensweise praktizieren und bestätigen, auch während ihrer Teilnahme an der Studie sexuell abstinent zu bleiben, oder die keine geeigneten Verhütungsmethoden (vor und während der Schwangerschaft) anwenden bzw Studie, einschließlich 14 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie), wie in der ICH-Leitlinie M3(R2) über nichtklinische Sicherheitsstudien für die Durchführung klinischer Studien am Menschen und die Marktzulassung von Arzneimitteln (EMA/CPMP/ICH/286/1995) definiert ). Eine alleinige hormonelle Verhütung wird nicht als angemessen angesehen. Weitere Informationen finden Sie in Abschnitt 9.3.2.
  12. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der Studienmedikation.
  13. Eine Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Kardiomyopathie, Sinusbradykardie, symptomatische Arrhythmien, Familienanamnese des Long-QT-Syndroms).
  14. Der Patient hatte in den letzten 6 Monaten eine akute Hepatitis, eine chronische Hepatitis, eine Zirrhose (jede Child-Pugh-Klasse), ein akutes Leberversagen oder eine akute Dekompensation eines chronischen Leberversagens
  15. Vorhandensein einer Lebererkrankung, angezeigt durch Aspartataminotransferase (AST) oder Alanintransaminase (ALT) >3 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) beim Screening. Patienten mit AST und/oder ALT > 3 × ULN und < 5 × ULN sind geeignet, wenn diese Erhöhungen akut sind, nicht von einem Gesamtbilirubinwert von ≥ 2 x ULN begleitet werden und vom Prüfarzt als in direktem Zusammenhang mit einem behandelten infektiösen Prozess dokumentiert werden. Während der klinischen Studie ist der Prüfarzt dafür verantwortlich, unverzüglich festzustellen, ob der Patient potenzielle Hy's-Law-Kriterien (gemäß FDA [16]) erfüllt.
  16. Der Patient hat ein Gesamtbilirubin > 3 × ULN, es sei denn, die isolierte Hyperbilirubinämie steht in direktem Zusammenhang mit einer akuten Infektion oder ist auf eine bekannte Gilbert-Krankheit zurückzuführen.
  17. Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) <50 ml/Minute.
  18. Oligurie (< 20 ml/h) in der Anamnese, die nicht auf eine Flüssigkeitsprovokation anspricht.
  19. Verdacht auf andere oder zusätzliche Ursache für Neutropenie oder Immunsuppression (außer AML oder myelodysplastischem Syndrom).
  20. Jeder andere medizinische Zustand, der die klinische Bewertbarkeit des Patienten beeinträchtigen kann.
  21. Patienten, die zuvor in diese Studie aufgenommen wurden.
  22. Der Patient hat an einer anderen klinischen Studie teilgenommen oder beabsichtigt, an einer anderen klinischen Studie teilzunehmen, die die Verabreichung eines Prüfmedikaments zum Zeitpunkt der Vorstellung, im Verlauf der Studie oder in den 30 Tagen vor Studienbeginn beinhaltet. Neue Kombinationen gekennzeichneter Substanzen für die Chemotherapie sind erlaubt.
  23. Chronische äußere Augenerkrankung
  24. Verwendung von Kontaktlinsen während der Studienbehandlung beabsichtigt.