Innocuité et pharmacocinétique du F901318 oral (fluconazole et posaconazole) dans la leucémie Aml (SAFEGUARDFP)

Critère d'intégration:

• Les patients participants doivent remplir tous les critères suivants :

  1. Patients diagnostiqués avec une LAM et entrant dans un traitement de chimiothérapie.
  2. On s'attend à ce que les patients soient neutropéniques (ANC <500/µl) pendant > 10 jours.
  3. Fourniture d'un consentement éclairé écrit avant toute procédure spécifique à l'étude.
  4. Capacité et volonté de se conformer au protocole.
  5. Patients âgés de plus de 18 ans.
  6. Patients ayant un poids corporel ≥ 60 kg

  7. Groupe F uniquement : le patient reçoit selon les normes cliniques locales soit

     • pas de prophylaxie fongique ou
     • seule prophylaxie fongique topique (par ex. Ampho moronal®) ou
     • fluconazole comme prophylaxie fongique de routine
  8. Groupe P uniquement : le patient reçoit du posaconazole comme prophylaxie fongique conformément aux normes cliniques locales

Critère d'exclusion:

• L'un des éléments suivants exclura un patient de l'étude :

  1. Infiltrat pulmonaire documenté lors du dépistage.
  2. Preuve d'une infection fongique active, telle qu'un GMI sérique documenté ≥ 0,5 lors du dépistage (dans les 5 jours avant le début de l'étude)
  3. IFD actuel ou antécédents d'IFD ou patients ayant reçu un traitement antifongique systémique pour IFD prouvé ou probable au cours des 12 derniers mois.
  4. Patients ayant reçu un traitement antifongique systémique pendant plus de 72 heures immédiatement avant la première administration du médicament à l'étude. Les échinocandines, le posaconazole (groupe P, voir aussi critère d'inclusion 8), les polyènes topiques ou la nystatine sont acceptables.
  5. Exposition concomitante au phénobarbital et aux barbituriques à action prolongée, au triazolam, à la carbamazépine, à la phénytoïne, au pimozide, au cisaprid, à l'éfavirenz, au ritonavir, à la rifabutine, à la rifampicine, aux alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine, dihydroergotamine), à ​​l'ibrutinib, à l'idélalisib, aux alcaloïdes de la pervenche, à la digoxine, au dofétilide, à la quinidine, au St. millepertuis, évérolimus, sirolimus, astémizole, terfénadine, méthadone, alfentanil, fentanyl et autres opiacés structurellement apparentés, warfarine (voir également rubrique 8.8 pour plus de détails).
  6. Allongement documenté de l'intervalle QTc (> 450 ms).
  7. Médicaments concomitants qui allongent l'intervalle QT (à l'exception des médicaments cytostatiques utilisés pendant la chimiothérapie, comme la mitoxantrone).
  8. Toute autre condition médicale concomitante qui, de l'avis de l'investigateur, peut constituer un risque supplémentaire inacceptable pour le patient s'il/elle participe à l'étude.
  9. Antécédents de convulsion.
  10. Patientes uniquement : résultat positif du test de grossesse ou de l'allaitement.
  11. Patientes en âge de procréer qui ne pratiquent pas l'abstinence sexuelle comme mode de vie courant et confirment rester abstinentes sexuellement également pendant leur participation à l'étude ou qui n'utilisent pas ou n'acceptent pas d'utiliser des méthodes contraceptives appropriées (avant et pendant la étude, y compris 14 jours après la dernière dose du traitement à l'étude) tel que défini dans la directive ICH M3(R2) sur les études de sécurité non cliniques pour la conduite d'essais cliniques humains et l'autorisation de mise sur le marché de produits pharmaceutiques (EMA/CPMP/ICH/286/1995 ). La contraception hormonale seule n'est pas considérée comme appropriée. Voir la section 9.3.2 pour plus d'informations.
  12. Hypersensibilité connue à l'un des composants du médicament à l'étude.
  13. Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsade de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, cardiomyopathie, bradycardie sinusale, arythmies symptomatiques, antécédents familiaux de syndrome du QT long).
  14. Le patient a eu une hépatite aiguë au cours des 6 mois précédents, une hépatite chronique, une cirrhose (toute classe Child-Pugh), une insuffisance hépatique aiguë ou une décompensation aiguë de l'insuffisance hépatique chronique
  15. Présence d'une maladie hépatique indiquée par l'aspartate aminotransférase (AST) ou l'alanine transaminase (ALT) > 3 × limite supérieure de la normale (LSN) lors du dépistage. Les patients avec AST et/ou ALT > 3 × LSN et < 5 × LSN sont éligibles si ces élévations sont aiguës, non accompagnées d'une bilirubine totale ≥ 2 x LSN et documentées par l'investigateur comme étant directement liées à un processus infectieux traité. Au cours de l'étude clinique, l'investigateur est chargé de déterminer sans délai si le patient répond aux critères potentiels de la loi de Hy (selon FDA [16]).
  16. Le patient a une bilirubine totale> 3 × LSN, sauf si l'hyperbilirubinémie isolée est directement liée à une infection aiguë ou due à une maladie de Gilbert connue.
  17. Clairance de la créatinine calculée (CrCl) <50 mL/minute.
  18. Antécédents médicaux d'oligurie (< 20 mL/h) ne répondant pas à la stimulation liquidienne.
  19. Cause suspectée autre ou supplémentaire de neutropénie ou d'immunosuppression (autre que la LAM ou le syndrome myélodysplasique).
  20. Toute autre condition médicale pouvant affecter l'évaluabilité clinique du patient.
  21. Patients précédemment inscrits dans cette étude.
  22. Le patient a participé ou a l'intention de participer à toute autre étude clinique impliquant l'administration d'un médicament expérimental au moment de la présentation, au cours de l'étude ou au cours des 30 jours précédant le début de l'étude. De nouvelles combinaisons de substances marquées pour la chimiothérapie sont autorisées.
  23. Maladie oculaire externe chronique
  24. Utilisation de lentilles de contact prévue pendant le traitement de l'étude.