AST2818 in gevorderde niet-kleincellige longkanker met EGFR-mutaties

Inclusiecriteria:

• Patiënten van beide geslachten, ouder dan 18 jaar.
• Histologisch of cytologisch bevestigde gemetastaseerde of inoperabel lokaal gevorderde, recidiverende NSCLC.
• Radiologische documentatie van ziekteprogressie tijdens een eerdere continue behandeling met een EGFR TKI b.v. gefitinib of erlotinib of Afatinib of Icotinib (derde EGFR TKI zijn niet inbegrepen). Daarnaast kunnen andere therapielijnen zijn gegeven.
• Bevestiging dat de tumor een EGFR-mutatie herbergt waarvan bekend is dat deze geassocieerd is met EGFR TKI-gevoeligheid (waaronder ten minste één van G719X, exon 19 deletie, L858R, L861Q-mutatie)
• Gedocumenteerd bewijs van een duidelijke EGFR T790M+ toestand in het tumorweefsel na ziekteprogressie op het meest recente behandelingsregime (ongeacht of dit EGFR TKI of chemotherapie is).
• ECOG-prestatiestatus van 0 tot 2. Levensverwachting van minimaal 12 weken.
• Ten minste één meetbare ziekte door middel van CT of PET-CT of MRI, volgens RECIST versie 1.1.
• De orgaanfunctie moet aan de volgende vereisten voldoen: absoluut aantal neutrofielen >= 1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes >= 75 x 109/l, hemoglobine >= 90 g/l; alanineaminotransferase/aspartaataminotransferase <= 2,5 keer de bovengrens van normaal indien geen aantoonbare levermetastasen of <= 5 keer in aanwezigheid van levermetastasen; totaal bilirubine <= 1,5 keer ULN indien geen levermetastasen of <= 3 keer ULN in aanwezigheid van levermetastasen of levermetastasen; Creatinine <= 1,5 keer ULN gelijktijdig met creatinineklaring >= 50 ml/min (gemeten of berekend met de vergelijking van Cockcroft en Gault); Vrouwtjes mogen niet in de lactatieperiode zijn en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat met de dosering wordt begonnen; Gedurende de gehele behandeling dienen alle patiënten gedurende de gehele 3 maanden tijdens en na de behandeling herhaalde barrièrevoorzorgsmaatregelen te nemen
• Ondertekende toestemming op een door de onafhankelijke ethische commissie goedgekeurd formulier voor geïnformeerde toestemming voorafgaand aan een studiespecifieke evaluatie.

Uitsluitingscriteria:

• Elke cytotoxische chemotherapie van een eerder behandelingsregime of klinisch onderzoek binnen 21 dagen, elk Target-kankergeneesmiddel van een eerder behandelingsregime of klinisch onderzoek binnen 14 dagen, of minder dan ongeveer 5x de halfwaardetijd van de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling; de derde EGFR -TKI van een eerdere behandelingsregime of klinische studie (d.w.z. AZD9291, CO-1686, HM61713, ASP8273, EGF816, avitinib,
• Innemen (of niet kunnen stoppen 1 week voordat de eerste dosis wordt toegediend) sterke remmer van CYP3A4 of antitumorkruid.
• Er bestond een niet-herstelde toxische reactie als gevolg van eerdere therapie, met meer dan 1 graad van CTCAE (behalve alopecia) of 2 graad indien ooit toegepaste DDP die gerelateerde neuropathie geneest.
• Spinale compressie of hersenmetastasen die symptomen vertonen maar onbehandeld zijn (behalve degenen die geen symptomen vertonen met een stabiele toestand en geen corticosteroïden toepassen gedurende 4 weken voordat het spoor begint)
• Elk bewijs dat een ernstige of onvoldoende gecontroleerde systemische ziekte aantoont. Bijvoorbeeld patiënten met onvoldoende gecontroleerde hypertensie die niet geschikt worden geacht voor het traject of die de naleving van het protocol zouden beïnvloeden, met actieve bloedingsneiging, met actieve infectie zoals HBV (HBV-DNA≥1000cps/ml), met HCV, met HIV et al (behalve voor HBV-dragers die volgens de onderzoeker aan het criterium voldoen).
• Elke aandoening die de inname van het geneesmiddel beïnvloedt, of de absorptie of de farmacokinetische parameters aanzienlijk beïnvloedt, omvat elke vorm van oncontroleerbare misselijkheid of braken, chronische gastro-enteropathie, slikproblemen en voorgeschiedenis van gastro-intestinale resectie of chirurgie.
• Elke aandoening voldoet aan de volgende cardiale standaard: ECG toont een QTc>470 msec in rusttoestand (Herhaal binnen 48 uur wanneer een eerste abnormaliteit wordt ontdekt, neem het gemiddelde van de twee metingen). Allerlei afwijkingen in het hartritme, geleidings- en rust-ECG-profiel met klinische betekenis, bijvoorbeeld compleet linkerbundeltakblok, 2e of 3e graads geleidingsblok en een PR-interval >250 msec. Alle mogelijke factoren die het risico op QTc-verlenging verhogen of leiden tot aritmie, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang-QT-syndroom, elk eerstegraads familielid leed aan lang-QT-syndroom of onderging een onverklaarbare plotselinge dood vóór 40 jaar oud, of het nemen van een medicijn dat leidt naar een langere QTc.
• Elke voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, bestralingspneumonie vereist therapie met steroïden of actieve interstitiële longziekte met klinisch bewijs tijdens rekrutering.
• Patiënten met andere factoren die de onderzoekers niet geschikt achtten voor het onderzoek (bijvoorbeeld patiënten die niet bereid zijn de procedure, beperking of vereisten te volgen, die ooit een beenmergtransplantatie hebben ondergaan, die andere soorten kwaadaardige tumoren naast elkaar hebben gehad of die allergisch zijn gebleken voor de actieve ingrediënten of inactieve adjuvans van het onderzoeksgeneesmiddel, evenals geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of in dezelfde klasse).
• Bevestigde mutatie van EGFR 20 exon-insertie op elk moment na de eerste diagnose.