Veiligheid en farmacokinetiek van stijgende doses APO010 bij recidiverende/refractaire patiënten met multipel myeloom geselecteerd door DRP (SMR-3184)
28 januari 2020 bijgewerkt door: Allarity Therapeutics
Fase I, open-label, dosisescalatieonderzoek om de verdraagbaarheid en werkzaamheid van APO010 te onderzoeken bij patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom geselecteerd door Drug Response Predictor (DRP)
Multicenter, open-label, ongecontroleerde, fase I farmacokinetische studie, om de maximaal getolereerde dosis (MTD) van APO010 intraveneus toegediend op D1, D8 en D15 te bepalen, gevolgd door een medicijnrust van een week, bij patiënten met multipel myeloom bij wie een recidief of refractair zijn voor 2 (bij patiënten met een hoog risico 1) of meer verschillende eerdere therapieën en die een Drug Response Predictor (DRP) voor APO010 hebben, wat wijst op een grotere kans op respons op APO010.
De studie zal een verlengingsfase bevatten waarin de aanbevolen dosis zal worden getest op extra patiënten.
Studie Overzicht
Toestand
Beëindigd
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
APO010 is een nieuw antitumormiddel in onderzoek. Het is een recombinante vorm van humaan Fas-ligand (FasL), een eiwit met als functie het induceren van geprogrammeerde celdood (apoptose). Preklinische studies geven aan dat multipel myeloom gevoelig is voor APO010. Schatting van DRP voor APO010 bij myeloompatiënten suggereert dat het mogelijk zou kunnen zijn om patiënten te identificeren met een hoge en een lage kans op respons, en daardoor de voorspelde patiënten met een hoge waarschijnlijkheid toe te wijzen aan de behandeling. Preklinische resultaten geven aan dat, in vergelijking met andere afzonderlijke middelen, APO010 een superieur antitumoreffect uitoefent door apoptose te induceren.
De studie omvat patiënten met multipel myeloom die een recidief hebben gehad of refractair zijn voor 2 (bij hoogrisicopatiënten 1) of meer verschillende eerdere therapieën, waaronder IMiD's en PI en die een Drug Response Predictor (DRP) voor APO010 hebben, wat wijst op een grotere kans op reactie op APO010.
Deze studie is een multicenter, open-label, ongecontroleerde, fase I, dosisescalatie, farmacokinetische studie, om de maximaal getolereerde dosis (MTD) van APO010 intraveneus toegediend op D1, D8 en D15 te bepalen, gevolgd door een medicijnrust van een week, d.w.z. cyclusduur bedraagt 4 weken. De studie zal een verlengingsfase bevatten waarin de aanbevolen dosis zal worden getest op extra patiënten.
Het primaire eindpunt is de bepaling van de maximaal getolereerde dosis (MTD) op basis van geneesmiddelgerelateerde dosisbeperkende toxiciteit in de eerste cyclus en de aanbevolen dosis APO010. De veiligheid zal worden geëvalueerd tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. Bijwerkingen en laboratoriumonderzoeken worden beoordeeld volgens NCI-CTCAE v. 4.03.
Het percentage patiënten met een positieve HADA-beoordeling zal worden onderzocht en er zal een beschrijving worden gegeven van elke objectieve tumorrespons op basis van de criteria van de International Myeloma Working Group en van veranderingen in M-proteïne en iFLC.
Studietype
Ingrijpend
Inschrijving (Werkelijk)
1
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.
Studie Locaties
-
-
-
Copenhagen, Denemarken, 2100
- University Hospital of Copenhagen
-
-
Deelname Criteria
Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)
Accepteert gezonde vrijwilligers
Nee
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Allemaal
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Recidiverend of recidiverend/ongevoelig voor 2 (bij hoogrisicopatiënten 1) of meer verschillende eerdere therapieën, waaronder IMiD's en PI
- Meetbare ziekte
- Serum M-proteïne > 10 g/l, of
- Urine M-proteïne > 200 mg/24 uur, of
- Betrokken serum-FLC (iFLC) > 100 mg/l en abnormale FLC-ratio
- Hebben deelgenomen aan het APO010-screeningsprotocol waarin de uitkomst van de Drug Response Predictor (DRP) wordt gemeten als zijnde in de hoogste waarschijnlijkheid van respons (50% in het dosisbepalingsgedeelte en 25% in het expansiecohort)
- Leeftijd > 18 jaar
- Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:
- Absoluut aantal neutrofielen > 1,5 x 109/l (> 0,75 x 109/l in geval van > 50% plasmaceltelling in beenmerg)
- Aantal bloedplaatjes > 50 x 109/l (> 30 x 109/l bij > 50% plasmacelgetal in beenmerg)
- Hemoglobine > 4,6 mmol/l (> 7,5 g/l)
- Bilirubine ≤ bovengrens van normaal
- aspartaataminotransferase (SGOT)/alaninetransaminase (SGPT) ≤ bovengrens van normaal
- Creatinine < 1,5 x bovengrens van normaal of creatinineklaring > 50 ml/min berekend volgens Cockcroft-Gault
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus < 2
- Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
- Vermogen om de aard van het onderzoek te begrijpen en schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
- Ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier
Uitsluitingscriteria:
- Heeft myeloom van het centrale zenuwstelsel (CZS).
- Heb plasmacelleukemie gedefinieerd als plasmaceltelling> 2000 / μL in perifeer bloed
- Heb symptomatische amyloïdose
- Onderga een antimyeloombehandeling of radiotherapie binnen 3 weken na de eerste infusie
- Een cumulatieve dosis corticosteroïd > 200 mg (dexamethason of equivalente dosis prednison) hebben gekregen binnen 2 weken na de eerste infusie
- Binnen 3 weken voor de eerste infusie een experimenteel medicijn of experimentele therapie hebben gekregen
- Autologe stamceltransplantatie (SCT) hebben ondergaan binnen 12 weken voor de eerste infusie
- Een allogene stamceltransplantatie (SCT) hebben ondergaan
- Heb verleden of huidige maligniteit gehad, behalve voor:
- Baarmoederhalskanker < Stadium 1B
- Niet-invasief basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
- Kwaadaardig melanoom met CR van > 10 jaar
- Elke andere geneesbare kanker met een CR > 5 jaar
- Onderga een grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste infusie
- Heb een ernstige infectie die een intraveneuze behandeling vereist
- Heb hiv-positiviteit gekend
- Heb actieve hepatitis B of C gekend
- Klinisch significante arteriosclerotische voorvallen hebben gehad:
- Ischemische hartziekte
- Instabiele angina
- Myocardinfarct
- Tijdelijke ischemische aanval
- Ischemische beroerte
- Gedocumenteerde perifere arteriosclerose
- Een baseline QT-interval hebben zoals gecorrigeerd met de formule van Fridericia (QTcF) > 470 msec voor vrouwelijke patiënten of > 450 msec voor mannelijke patiënten of een compleet linkerbundeltakblok (gedefinieerd als QRS-interval > 120 msec in linkerbundeltakblokvorm)
- Aandoening van het CZS, waaronder epilepsie of een veranderde mentale toestand die het begrip van het geïnformeerde toestemmingsproces en/of voltooiing van de noodzakelijke onderzoeksprocedures verhindert
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en potentieel die geen effectieve anticonceptie willen gebruiken tijdens het onderzoek en ten minste tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke patiënten of mannelijke patiënten met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd en potentie die geen effectieve anticonceptie willen gebruiken tijdens het onderzoek en ten minste tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Zeer effectieve methoden van anticonceptie worden gedefinieerd als methoden die resulteren in een laag percentage mislukkingen, d.w.z. minder dan 1% per jaar, wanneer ze consistent en correct worden gebruikt, zoals implantaten, injectables, gecombineerde orale anticonceptiva, sommige intra-uteriene apparaten, seksuele onthouding of gesteriliseerde partner
- Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
Studie plan
Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Enkele arm, APO010 Dosisescalatie
|
APO010 wordt iv gegeven op D1, D8 en D15 gevolgd door een medicijnrust van een week (cyclusduur 4 weken).
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Maximaal getolereerde dosering
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Om de maximaal getolereerde dosering van intraveneuze bolustoediening van APO010 te definiëren
|
1 jaar
|
|
Aanbevolen dosering
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Om de aanbevolen dosering van intraveneuze bolustoediening van APO010 te definiëren
|
1 jaar
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Percentage (%) patiënten met geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen (bijwerkingen)
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Om het veiligheidsprofiel van een wekelijks schema van APO010 te definiëren, inclusief het aantal deelnemers met aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen zoals beoordeeld door CTCAE v4.03, lichamelijk onderzoek, vitale functies, gelijktijdige medicatie en laboratoriumgegevens.
Om het veiligheidsprofiel van APO010 te definiëren na chronische toediening (meer dan 3 opeenvolgende toedieningen, d.w.z. twee of meer cycli) en om lokale toxiciteit op de plaats van toediening te definiëren door observatie van het infusiegebied.
|
1 jaar
|
|
Het farmacokinetisch profiel (AUC INF) voor APO010 bij doses hoger dan 60 µg/m2
Tijdsspanne: 1 jaar
|
De PK-variabele die zal worden geëvalueerd, is Area Under the curve (AUC INF).
Farmacokinetische parameters zullen worden gemeten voor APO010 bij doses boven 60 µg/m2
|
1 jaar
|
|
Het farmacokinetisch profiel (AUC last) voor APO010 bij doses hoger dan 60 µg/m2
Tijdsspanne: 1 jaar
|
De PK-variabele die zal worden geëvalueerd, is Area Under the curve (AUC last).
Farmacokinetische parameters zullen worden gemeten voor APO010 bij doses boven 60 µg/m2
|
1 jaar
|
|
Het farmacokinetische profiel (AUC 0-12 uur) voor APO010 bij doses hoger dan 60 µg/m2
Tijdsspanne: 1 jaar
|
De PK-variabele die geëvalueerd zal worden, is Area Under the curve (AUC 0-12hr).
Farmacokinetische parameters zullen worden gemeten voor APO010 bij doses boven 60 µg/m2
|
1 jaar
|
|
De maximale plasmaconcentratie (Cmax), voor APO010 bij doses boven 60 µg/m2
Tijdsspanne: 1 jaar
|
De PK-variabele die zal worden geëvalueerd, is de maximale plasmaconcentratie (Cmax).
Farmacokinetische parameters zullen worden gemeten voor APO010 bij doses boven 60 µg/m2
|
1 jaar
|
|
Het Waargenomen maximum (Tmax), voor APO010 bij doses boven 60 µg/m2
Tijdsspanne: 1 jaar
|
De PK-variabele die zal worden geëvalueerd is de tijd van het waargenomen maximum (Tmax).
Farmacokinetische parameters zullen worden gemeten voor APO010 bij doses boven 60 µg/m2
|
1 jaar
|
|
De terminale halfwaardetijd (T½), voor APO010 bij doses hoger dan 60 µg/m2
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Farmacokinetische (PK) parameters zullen worden berekend of geschat met behulp van een modelonafhankelijke benadering.
De PK-variabele die zal worden geëvalueerd, is de terminale halfwaardetijd (T½).
Farmacokinetische parameters zullen worden gemeten voor APO010 bij doses boven 60 µg/m2
|
1 jaar
|
|
De HADA-antilichaamrespons
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Er zullen tests worden uitgevoerd om de productie van antilichamen tegen APO010 (HADA) in het serum van behandelde patiënten te detecteren.
Als er antilichamen worden gevormd, wordt hun vermogen om de biologische activiteit van APO010 te neutraliseren in een in vitro cytotoxiciteitstest gemeten.
|
1 jaar
|
|
De tumorreactie
Tijdsspanne: 1 jaar
|
Aan de hand van responscriteria van de International Myeloma Working Group (IMWG), gebaseerd op metingen in bloed en urine en in geval van verdwijning van M-eiwitten met aanvullend bevestigend beenmergonderzoek, het aantal patiënten met ofwel stringente complete respons (sCR), volledige respons (CR), zeer goede gedeeltelijke respons (VGPR), gedeeltelijke respons (PR), stabiele ziekte (SD) of progressieve ziekte (PD) worden gemeten.
|
1 jaar
|
Medewerkers en onderzoekers
Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Annette J Vangsted, DMSc, Rigshospitalet, Finsen Centre, Hematological Department,, Phase 1 Unit
Studie record data
Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
13 juni 2017
Primaire voltooiing (Werkelijk)
16 januari 2020
Studie voltooiing (Werkelijk)
16 januari 2020
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
19 mei 2017
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
20 juni 2017
Eerst geplaatst (Werkelijk)
23 juni 2017
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
30 januari 2020
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
28 januari 2020
Laatst geverifieerd
1 januari 2020
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Hart-en vaatziekten
- Vaatziekten
- Ziekten van het immuunsysteem
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Lymfoproliferatieve aandoeningen
- Immunoproliferatieve aandoeningen
- Hematologische ziekten
- Hemorragische aandoeningen
- Hemostatische aandoeningen
- Paraproteïnemieën
- Bloed eiwit stoornissen
- Multipel myeloom
- Neoplasmata, plasmacel
Andere studie-ID-nummers
- APO010/P1/002
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Nee
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Nee
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .
Klinische onderzoeken op APO010
-
OnxeoVoltooid