In vivo werkzaamheid van salbutamol (Sandoz) versus Salbutamol Ventolin (GSK) bij kinderen met astma (Salsa)

Sinds 2016 zien kinderartsen regelmatig kinderen met een astma-exacerbatie, waarbij salbutamol Sandoz werd gebruikt als noodmedicatie bij benauwdheid. De subjectieve indruk is vaak dat deze kinderen minder goed reageerden op dit preparaat in vergelijking met ervoor of op het referentieproduct Ventolin.

Na het overstappen van het referentiemiddel (Ventolin, Salbutamol Reference, SalbR) naar generieke Salbutamol Sandoz (Salbutamol Generic, SalbG), meldden ouders ook regelmatig spontaan dat ze de indruk hadden van verminderde werkzaamheid van SalbG.

Lareb kreeg in 2016 opvallend veel meldingen (63 waarvan 40 meldingen over kinderen) over een vermeend verminderde werking van SalbG ten opzichte van eerdere (referentie)producten die salbutamol bevatten, zoals Ventolin en Airomir. Deze meldingen kwamen vooral nadat SalbG het voorkeursgeneesmiddel van de Nederlandse zorgverzekeraars werd.

In 2015 is de concentratie SalbG in de aerosoldosis verdubbeld, terwijl de afgifte in microgram gelijk zou zijn gebleven, en is oliezuur toegevoegd (zoals ook in andere dosisaerosolen aanwezig is). (ouders van) patiënten en nam in de loop van 2016 niet duidelijk af. Een inventarisatie via sociale media door de "LongFonds" toonde duidelijk de perceptie van een lagere werkzaamheid bij zowel kinderen als volwassenen. Dat leidde ook tot een column in de uitzending van EenVandaag.

Het CBG heeft de meldingen en signalen bestudeerd en onderzocht, maar is tot de conclusie gekomen dat de kwaliteitscontrole zoals uitgevoerd door het EMA geen aanleiding was om Salbutamol Sandoz van de markt te halen. Verschillende verzekeraars hebben inmiddels andere generieke producten met salbutamol in dosis-aerosol als alternatief geaccepteerd in plaats van SalbG.

Volgens onze informatie is er momenteel geen andere partij die een verdere in vivo werkzaamheidsstudie van SalbG zal starten. Kinderartsen vermoeden dat Salbutamol Sandoz minder effectief is dan het referentieproduct, waardoor onzekerheid en onvoldoende vertrouwen ontstaat met betrekking tot de kwaliteit van het product. Dit is echter essentieel omdat patiënten, ouders en zorgverleners moeten kunnen vertrouwen op de effectiviteit van de "reddingsmedicatie".

De onderzoekers achten het denkbaar dat een andere samenstelling van een dosisaerosol kan leiden tot een grotere deeltjesgrootte (MMAD) en verminderde longafzetting. Door de lagere zuigkracht van kinderen kan dit verschil vooral optreden bij de eerste inhalatie van 100 microgram. Met andere woorden, de vorm van de stroom-volumecurve verschilt per kind. Kinderen kunnen echter ook anders reageren op de volledige dosis van 400 microgram.

Ook achten de onderzoekers het denkbaar dat de registratie-eisen die de EMA stelt aan de eigenschappen van een generieke dosis-aerosol niet streng genoeg zijn als het gaat om toediening aan kinderen, vooral omdat het middel niet is onderzocht bij de doelgroep: kinderen met acute astma. Voor de Europese registratie van generieke dosis-aerosolen volstaat het als de MMAD-deeltjesgrootte binnen een bereik ligt dat vergelijkbaar is met dat van het referentieproduct, en als de biologische equivalentie (plasmaspiegels) binnen een bereik ligt dat gelijk is aan dat van het referentieproduct. Dat laatste wordt vaak getest bij een kleine groep gezonde volwassen proefpersonen. Volgens de EMA vereist de registratie van een generiek inhalatiemedicijn voor kinderen niet dat de werkzaamheid in vivo (longfunctie, luchtwegdoorgankelijkheid) of de biologische beschikbaarheid bij kinderen met (acuut) astma wordt onderzocht.

SalbG is in Nederland het meest voorgeschreven noodmedicijn, dus waarschijnlijk gebruiken veel patiënten met een astma-exacerbatie SalbG. Het is daarom onduidelijk of SalbG minder effectief is dan SalbR, of dat er een andere verklaring voor de meldingen moet zijn.

De onderzoekers achten het voor verantwoorde zorg noodzakelijk dat de effectiviteit van noodmedicatie bij kinderen in de opvangsetting bewezen is. Om duidelijkheid te krijgen over de effectiviteit van SalbG ten opzichte van SalbR, dient een in vivo studie te worden uitgevoerd bij de doelgroep, kinderen met een verminderde astmacontrole.

De hypothese van dit onderzoek is dat het referentiemiddel SalbR effectiever is dan SalbG bij het verbeteren van de longfunctie bij kinderen met astma, en dat dit verschil groter is naarmate de luchtwegweerstand groter is. (Nulhypothese: er is geen verschil).

Dit kan worden verklaard door verschillende eigenschappen en afzetting van de aerosol.