Onderzoek naar de effecten van corticosteroïden op de menselijke hippocampus

Chronische blootstelling aan corticosteroïden (CS) wordt geassocieerd met veranderingen in het geheugen en de hippocampus bij zowel mensen als diermodellen. De hippocampus heeft een hoge concentratie glucocorticoïdreceptoren (GCR's) en de preklinische literatuur toont een verkorting aan van apicale dendrieten in het CA3-gebied van de hippocampus en verminderde neurogenese in de dentate gyrus (DG) na CS-toediening. Bij mensen worden zowel stress als CS-blootstelling geassocieerd met een afname van de declaratieve geheugenprestaties (een proces dat wordt gemedieerd door de hippocampus). Aantasting van het declaratieve geheugen en atrofie van de hippocampus worden gemeld bij patiënten met overmatige CS-afgifte als gevolg van de ziekte van Cushing en, door onze groep, bij patiënten die CS-therapie op recept krijgen. Deze bevindingen hebben belangrijke implicaties voor patiënten met stemmingsstoornissen, aangezien een grote subgroep van mensen met depressieve stoornis (MDD) bewijs vertoont van HPA-asactivering, verhoogd cortisol en, belangrijker nog, weerstand tegen de effecten van CS's op zowel de HPA-as als op declaratief geheugen. Resistentie tegen corticosteroïden lijkt dus een gevolg te zijn van MDD.

deze studie zal veranderingen in het declaratieve geheugen onderzoeken, en gebruik maken van ultramoderne multimodale neuroimaging met hoge resolutie, inclusief structurele en functionele (d.w.z. taakgebaseerde en rusttoestand) MRI, bij zowel gezonde mannen als vrouwen, en, als verkennend doel, een depressieve groep die gedurende 3 dagen werd blootgesteld aan hydrocortison (160 mg/dag) of placebo. De studie zal preklinische bevindingen vertalen naar mensen, waardevolle gegevens opleveren over mogelijke sekseverschillen in de respons op cortisol en, voor de eerste keer, specifieke hippocampale subvelden identificeren (bijv. CA3/DG) bij mensen die het meest gevoelig zijn voor acute CS-effecten. Met behulp van fMRI-gegevens in rusttoestand en connectomica van het hele brein met behulp van grafiektheoretische benaderingen, zullen we de effecten van cortisolblootstelling op functionele hersennetwerken bepalen. Bovendien zal dit de eerste studie zijn waarin neuroimaging wordt gebruikt om de reactie van de hersenen op CS's bij mensen met een depressie versus controles te vergelijken, en om te bepalen of depressieve mensen glucocorticoïdresistentie in de hippocampus vertonen. Onze hypothese is dat de respons van de hippocampus op acute CS's het grootst zal zijn in het CA3/DG-subveld, groter bij vrouwen dan bij mannen, en dat depressieve mensen een afgestompte hippocampale respons op CS's zullen vertonen in vergelijking met controles. Een multidisciplinair onderzoeksteam met uitgebreide ervaring in CS-effecten op neuroimaging van de hersenen en de hippocampus, en een voorgeschiedenis van onderzoekssamenwerking, zal het project uitvoeren.